Злокачественная мезотелиома плевры. Современные методы лечения и прогноз тяжелого заболевания. Научные исследования ученых Италии.
Злокачественная мезотелиома плевры. Презентация ученых Италии — Фабио Николини, Мартин Боккини, Джузеппе Бронте, Анджело Дельмонте, Массимо Гвидобони, Лучио Крино, Массимилиано Мацца
1. Лаборатория биологических наук, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Мельдола, Италия
2 Отделение медицинской онкологии, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Мельдола, Италия
3 Отделение иммунотерапии и клеточной терапии, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Мелдола, Италия
- Мезотелиома. Абстрактный обзор
- Вступление
- Лечение злокачественной мезотелиомы плевры
- Стандарт
- Лучевая терапия
- Ингибиторы ангиогенеза
- Последние данные исследований
- Злокачественная мезотелиома плевры. Синтетические методы лечения
- Дополнительные исследования
- Иммунотерапия
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Мезотелиома. Комбинированная стратегия
- Злокачественная мезотелиома плевры. Инновационные терапевтические подходы
- Замена miRNA
- Поля для лечения опухолей
- Онковирусная терапия
- Вакцинация от дендритных клеток
- Злокачественная мезотелиома плевры, нацеленная на антигены
- Мезотелиома. Дополнительные методы лечения
- Обсуждение
Мезотелиома. Абстрактный обзор
Злокачественная мезотелиома плевры (ЗМП) — это редкий агрессивный рак плевральной поверхности, связанный с воздействием асбеста. Средняя выживаемость пациентов с МПМ составляет всего 8–14 месяцев, биомаркеров мало, лекарств нет.
Есть надежда, что в конечном итоге заболеваемость снизится и останется низкой и стабильной, учитывая, что большинство стран запретили использование асбеста, но тем временем заболеваемость в Европе все еще растет.
Точные молекулярные механизмы, объясняющие канцерогенность асбеста, неизвестны. Стандартные терапевтические стратегии для MPM включают хирургическое вмешательство, часто в сочетании с химиотерапией и / или лучевой терапией у небольшого процента подходящих пациентов и химиотерапию при опухолях, которые считаются неоперабельными, с адъювантной лучевой терапией или без нее.
В последние годы исследуются несколько новых терапевтических возможностей. К ним относятся ингибиторы ангиогенеза, синтетическое летальное лечение, замена миРНК, онковирусная терапия и быстрорастущая область иммунотерапии отдельно или в сочетании с химиотерапией.
Особенно многообещающими являются многочисленные варианты, предлагаемые иммунотерапией: ингибиторы иммунных контрольных точек, противоопухолевые вакцины и методы лечения, использующие опухолеспецифические антигены.
Такие как специфические терапевтические антитела или передовые методы лечения на основе клеток, примером которых являются клетки CAR-T. В этом обзоре всесторонне представлены как старые, так и новые терапевтические варианты MPM.
С акцентом на результаты многочисленных недавних и текущих клинических испытаний в этой области, включая последние данные, представленные на международных встречах (AACR, ASCO и ESMO) в этом году.
Напоминаем вам, что немногим раньше мы публиковали информацию о мезотелиоме плевры. Читайте подробности на этой странице.
Вступление
Злокачественная мезотелиома плевры (ЗМП) — это редкий неизлечимый агрессивный рак плевральной поверхности, связанный с воздействием асбеста, со средней выживаемостью 8–14 месяцев. Хотя Злокачественная мезотелиома плевры в некоторых странах, например, в США (3200 случаев в год), довольно постоянна.
В Европе она растет и, как ожидается, достигнет пика между 2020 и 2025 годами. Более того, миграционные явления в западные страны из стран, в которых отсутствует законодательство по использованию асбеста, сделают MPM еще более частым.
В настоящее время в MPM не выявлено никаких мутаций драйверов, требующих принятия мер. Однако на канцерогенез и исход MPM влияют многие факторы:
- статус экспрессии BRCA-ассоциированного протеина 1 (BAP1);
- инактивация опухолевого супрессора CDKN2A и нейрофиброматоза 2 типа (NF2);
- сверхэкспрессия факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), мезотелин;
- (MSLN) и активация пути Ras / митоген-активируемой протеинкиназы и фосфатидилинозитол-3-киназы / mTOR.
Лечение злокачественной мезотелиомы плевры
Стандарт
Стандартными терапевтическими стратегиями для MPM являются (i) хирургическое вмешательство по поводу резектабельных опухолей, часто в сочетании с лучевой терапией (RT) и / или химиотерапией (CT) (тримодальное лечение), и (ii) CT или RT в случаях неоперабельной опухоли.
На сегодняшний день, единственным FDA- и ЕМА утвержденных на первой линии терапии является цисплатин-пеметрексед комбинация. Только отобранные пациенты могут извлечь выгоду из полной резекции, либо легкая жертвенная хирургия (экстраплевральный пневмонэктомия, ЕРР) или легкие диуретики (плеврэктомия / декортикация, P / D) ( 11 — 13 ).
Операция может быть в сочетании с интраоперационной обработки ( 14 — 17 ), но общее мнение о правильном комплексном подходе отсутствует.
Лучевая терапия

RT используется в качестве адъюванта или неоадъювантной терапии в MPM, главным образом , в паллиативной установке. В качестве стандартной практики пациенты, перенесшие ПОП, получают адъювантную условно фракционированную ЛТ (50–60 Гр) в области ипсилатерального гемиторакса.
А в узле-отрицательных MPM пациентов, неоадъювантной терапии, основанной на интенсивности модулированных RT (IMRT) , состоящих из фракционированного облучения 5-6 Гр, доставляется до ПОП. В противоположность этому , профилактическое радиотерапии грудной стенки путей после операции.
Чтобы предотвратить теменную опухоль высева не рекомендуется больше от руководящих принципов ASCO следующих результатов испытаний SMART и PIT. В последнее время адъювантной hemithoracic плевральной РТ было показано , чтобы быть эффективными и безопасными.
Передовые методы лечения лучевой терапии, например протонная терапия или дуговая терапия (новый и точный метод IMRT), отдельно или в сочетании с иммунотерапией, проходят испытания для улучшения воздействия лучевой терапии на лечение MPM.
Ингибиторы ангиогенеза
Ангиогенный процесс играет важную роль в поддержании MPM. Монотерапия ингибитором тирозинкиназы рецептора VEGF (TKI) дала скромные результаты. Добавление бевацизумаба, гуманизированного моноклонального антитела против VEGF, к СТ с цисплатин-пеметрекседом увеличивает среднюю общую выживаемость (OS) с 16,1 до 18,8 месяцев.
И выживаемость без прогрессирования (PFS) с 7,3 до 9,2 месяцев, как показано в фазе III. Исследование MAPS (NCT00651456). Поскольку этот терапевтический режим продемонстрировал управляемую токсичность, он был включен в рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (категория 2A)
Хотя он еще не одобрен FDA или EMA. В исследовании SWOG S0905 фазы I оценивалась комбинация ЦТ цисплатин-пеметрексед с цедиранибом, ингибитором рецепторов VEGF / PDGF.
Была продемонстрирована предварительная многообещающая эффективность и приемлемый профиль токсичности ( 40 ), но по сравнению с плацебо эта комбинация не смогла значительно увеличить ОС и ВБП в следующем рандомизированном исследовании фазы II.
Нинтеданиб является ингибитором трех (триплетный режим) рецепторов различных факторов роста (VEGFR, PDFGR и FGFR), и его введение в сочетании с ХТ улучшило частоту объективного ответа (ЧОО) с 44 до 57% и медианное значение ВБП (9,7 против 5,7 месяца) по сравнению с плацебо в исследовании LUME-Meso.
Последние данные исследований
Злокачественная мезотелиома плевры. Недавно были опубликованы данные фазы III исследования LUME-Meso (NCT01907100), и первичная конечная точка ВБП оказалась неэффективной, что не подтвердило результаты предыдущего исследования фазы II.
Другие TKI, такие как акситиниб против VEGFR или мультицелевой ингибитор VEGFR1 / 2/3, FGFR-1, PDGFR-β и сорафениб пути RAF / cKit, не смогли улучшить медианное значение OS и PFS в хемонаиве или пациенты с заболеванием злокачественная мезотелиома плевры, предварительно получавшие КТ.
Ограниченный успех антиангиогенных препаратов связан с отсутствием хороших прогностических биомаркеров, которые помогли бы выбрать подходящих пациентов для этой терапии.
В последнее время изучали блокирование передачи сигналов FGF посредством секвестрации FGF с помощью молекулы-ловушки лиганда GSK3052230, чтобы избежать токсичности, связанной с ингибиторами FGFR.
Исследование фазы Ib показывает, что комбинация GSK3052230 плюс цисплатин-пеметрексед-СТ приводит к ЧОО 44% и медиане ВБП 7,4 месяцев с ограниченными побочными эффектами.
Злокачественная мезотелиома плевры. Синтетические методы лечения
Некоторые опухоли MPM не могут синтезировать аргинин из-за потери экспрессии гена аргининосукцинатсинтетазы 1 (ASS1). Дефицит ASS1 в два раза чаще встречается в двухфазных / саркоматоидных гистотипах, чем в эпителиоидном подтипе.
Эксперименты in vitro показывают, что истощение аргинина в результате воздействия определенной дезаминазы приводит к синтетической летальности. Исследование фазы I TRAP (NCT02029690) продемонстрировало положительный эффект лечения пегилированной аргининдезаминазой (ADI-PEG 20) в сочетании с CT у пациентов с дефицитом ASS1 MPM.
В исследование фазы III ATOMIC-Meso (NCT02709512) набирают пациентов с потерей гена ASS1. В геномных исследованиях клеток MPM сообщается о сниженной или отсутствующей экспрессии фермента, участвующего в репарации ДНК и Ca 2+.-зависимый апоптоз BAP1 в ~ 50% спорадических МПМ.
Исследования in vitro показали, что BAP1-мутировавшие клетки менее чувствительны к ионизирующему излучению, вызывающему двухцепочечные разрывы ДНК, или к ингибитору синтеза ДНК гемцитабину, что подчеркивает вклад BAP1 в передачу сигналов о повреждении ДНК и репарацию, а также возможная роль в качестве прогностического биомаркера.
Унаследованные мутации потери функции в BAP1 предрасполагают к множественным карциномам, включая мезотелиому. Интересно, что пациенты с МПМ с мутацией BAP1 в зародышевой линии или с генетическими изменениями в других генах репарации ДНК.
И получавшие платиновую КТ показали значительно более длительную медианную ОС, чем пациенты, лишенные тех же мутаций.
Следовательно, мутационный статус BAP1 при диагностике может быть важным фактором в прогнозировании реакции пациентов с MPM на КТ и может повышать чувствительность пациентов к синтетической терапии летальности, которая поражает другие компоненты механизма репарации ДНК.
Дополнительные исследования
Соответственно, как уже было предложено Srinivasan et al, компонент гомологичной репарации (HR) PARP-1 мог бы стать отличной мишенью для синтетического подхода к летальности, учитывая, что клетки MPM часто характеризуются дефицитом HR и накоплением нерепарированных повреждений ДНК из-за вышеупомянутых мутаций BAP1.
Ингибиторы PARP-1, такие как нирапариб и олапариб, явно снижали выживаемость клеток MPM, хотя и независимо от статуса BAP1. Потеря BAP1 также повышает экспрессию EZH2, компонента Polycomb Repressive Complex-2 (PRC2), участвующего в эпигенетическом подавлении и онкогенных путях.
Это свидетельствует о чувствительности опухолей MPM с дефицитом BAP1 к ингибированию EZH2. Продолжается клиническое исследование фазы II (NCT02860286) для оценки эффективности таземетостата, ингибитора EZH2, у пациентов с МПМ.
Наконец, синтетическая летальность ингибирования тирозинкиназы Focal Adhesion Kinase (FAK) с потерей белка Merlin, первый участвует в выживании, пролиферации и миграции опухолевых клеток, а второй — опухолевый супрессор, кодируемый.
Был предложен ген NF2, часто мутирующий в MPM. Несмотря на обнадеживающую положительную тенденцию, наблюдаемую в исследовании фазы I, в котором ингибитор FAK GSK2256098 тестировался на MERLIN-отрицательных пациентах, второе крупное исследование фазы II (COMMAND, NCT01870609) продемонстрировало, что ни ВБП, ни ОВ не улучшались с помощью дефактиниба FAK TKI. по сравнению с плацебо при введении в качестве поддерживающего лечения после КТ первой линии.
Иммунотерапия
Многочисленные доказательства указывают на участие иммунной системы в патогенезе и чувствительности к терапии MPM. Спонтанный регресс у некоторых пациентов объясняется активацией иммунной системы.
Более того, В-клетки необходимы для хорошего прогноза на мышиных доклинических моделях мезотелиомы, леченных иммунотерапией, что указывает на то, что антитела вырабатываются и вносят свой вклад в терапевтический эффект.
Кроме того, наличие цитотоксических CD8 + лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), является хорошим прогностическим маркером MPM.
MPM может быть иммуногенным, но развивает механизмы, позволяющие избежать иммунной эрадикации. PD-L1 является лигандом для PD-1, рецептора, экспрессируемого активированными Т- и В-клетками.
Связывание PD-L1 с PD-1 влияет на функцию эффекторных Т-клеток и В-клеток и в конечном итоге приводит к истощению и апоптозу. Недавно было показано, что PD-L1 экспрессируется в 40% MPM, почти во всех саркоматоидных подтипах.
Он был связан со значительно худшим исходом, со средней выживаемостью 5 месяцев для пациентов PD-L1 + MPM по сравнению с 14,5 месяцами для пациентов. PD-L1 — опухоли ( p <0,0001). Однако экспрессия PD-L1 неоднородна среди клеток MPM и может изменяться во время лечения, ограничивая эффективность терапии анти-PD- (L).
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) представляют собой иммуномодулирующие агенты, которые усиливают скрытый иммунный ответ, контролируемый опухолью. Функции ингибирования PD-1 / PD-L1 и CTLA-4 нацелены на иммуномодулирующую терапию, что делает возможным (ре) активацию Т- и В-клеток.
В последнее время многие ICI, включая анти-CTLA-4, гликопротеин, экспрессируемый на регуляторных и активированных CD4 + и CD8 + Т-клетках, или антитела против запрограммированной смерти 1 (PD-1) / PD-L1, были одобрены для лечение солидных и гематологических злокачественных новообразований.
Несмотря на ранний энтузиазм по поводу результатов тремелимумаба, анти-CTLA-4 ICI, в качестве терапии первой линии, его использование в качестве терапии второй или третьей линии не продемонстрировало преимущества ингибирования CTLA-4 по сравнению с плацебо (DETERMINE, NCT01843374).
Эффективность ниволумаба тестировалась как терапия второй или третьей линии по сравнению с плацебо у пациентов с MPM в двух недавно завершенных исследованиях фазы II (NivoMes, NCT02497508 и MERIT, JapicCTI-163247) с ORR 24,0 и 29,4% и уровнем контроля заболевания (DCR) 50,0 и 67,6% соответственно.
Сообщалось о четкой корреляции между ответом и экспрессией PD-L1. В рамках продолжающегося рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы оценивается эффективность ниволумаба при рецидиве мезотелиомы (CONFIRM, NCT03063450).
Анти-PD-1 СИС pembrolizumab было оценено в другой фазе I (ОСНОВНОЙ-028, NCT02054806) и II (NCT02399371) исследования в качестве лечения второй или третьей линии, показывая перспективные DCR и длительная стабильность заболевания.
Вместо этого результаты рандомизированного исследования III фазы PROMISE-meso (NCT02991482) были разочаровывающими: пациенты с рецидивом МПМ, получавшие пембролизумаб или однокомпонентную КТ, не показали улучшенных медианных ОВ и ВБП
Несмотря на более высокую ЧОО для пембролизумаба по сравнению со схемой КТ ( 22 против 6%. Попат и его коллеги предполагают, что лечение ИКИ следует тестировать на более ранних стадиях и на пациентах, которые лучше стратифицированы, чтобы получить пользу от более длительных периодов иммунотерапии.
Другие ICI, такие как агонист индуцируемого Т-клеточного COStimulator (ICOS) GSK3359609, отдельно или в комбинации с пембролизумабом, оцениваются при запущенных солидных опухолях, включая MPM (INDUCE-I, NCT02723955).
Мезотелиома. Комбинированная стратегия
Можно комбинировать два ICI против разных целей. Комбинация ипилимумаба (анти-CTLA-4) и ниволумаба (анти-PD-1) была протестирована в исследовании MAPS2 фазы II у пациентов с рецидивом МПМ.
Результаты показали, что первичная конечная точка, DCR через 12 недель, была достигнута при комбинированной терапии (50%), а не при использовании только ниволумаба (44%). ЧОО 25,9 против 18,5% и умеренное увеличение средней продолжительности ответа (7,4 против 7,9 месяцев) были достигнуты в группах комбинированной терапии и ниволумаба соответственно.
Тяжелые побочные эффекты, связанные с лечением, были зарегистрированы у 17% пациентов. Та же комбинация изучается в рандомизированном исследовании фазы III (Checkmate 743, NCT02899299) на переднем плане.
Точно так же комбинированная терапия тремелимумабом и дурвалумабом, антителом против PD-L1, протестированная в исследовании фазы II NIBIT-MESO-1 (NCT02588131), привела к побочным эффектам 3-4 степени у 17,5% пациентов.
В исследовании III фазы оценивается комбинация пембролизумаба с пеметрекседом и ХТ на основе платины по сравнению с пембролизумабом или ХТ в качестве терапии первой линии для пациентов с МПМ (NCT02784171).
Злокачественная мезотелиома плевры. Инновационные терапевтические подходы
Замена miRNA
Это инновационный противораковый подход, который восстанавливает экспрессию miRNA путем доставки miRNA или имитаторов miRNA. Восстановленные микроРНК может мешать экспрессии белков , обладающих активностью онкогенного, тем самым ингибирования пролиферации или индукции апоптоза опухолевых клеток.
MiR-16 часто подавляется в MPM, тогда как его экспрессия in vitro и в ксенотрансплантатах мышей приводит к снижению пролиферации клеток, снижению поглощения глюкозы и повышению смертности.
Возможность использования miR-16 путем доставки его миметика, инкапсулированного в покрытую анти-EGFR оболочку бактериального происхождения, названную EnGeneIC Dream Vector (TargomiR, была показана в исследовании NCT02369198, в котором сообщалось об эффективности и хорошей переносимости у пациентов с рецидивом МПМ.
Терапия TargomiR была связана с падением поглощения глюкозы у 60% пациентов, по данным ПЭТ-КТ, в то время как 73% пациентов достигли контроля над заболеванием.
Поля для лечения опухолей
Недавно FDA одобрило инновационное средство первой линии для лечения пациентов с МПМ в качестве устройства гуманитарного использования, названное NovoTTF-100L, которое основано на передаче определенных электрических частот (поля лечения опухолей, TTF) в сочетании с КТ, чтобы препятствовать пролиферация раковых клеток.
Данные in vitro и in vivo согласуются с результатами недавнего регистрационного исследования фазы II STELLAR (NCT02397928), в котором у пациентов, получавших TTF плюс СТ, наблюдалась средняя ОС 18,2 месяца и низкая системная токсичность.
Онковирусная терапия
После успешных исследований фазы I и II клиническое исследование фазы III (INFINITE, NCT03710876) оценивает эффективность доставляемого аденовирусом интерферона альфа-2b (rAd-IFN) в сочетании с целекоксибом и гемцитабином. у пациентов с МПМ, у которых предыдущие схемы неэффективны.
В исследовании фазы II (NCT04013334) проверяется эффективность Ad-SGE-REIC / MTG201, аденовирусного вектора для экспрессии гена пониженной экспрессии в иммортализованных клетках (REIC) / Dickkopf-3 (Dkk-3) в комбинации с ниволумабом.
Белок Dkk-3 является антагонистом пути передачи сигналов Wnt, который вызывает гибель раковых клеток и противоопухолевый иммунный ответ. Предыдущее исследование фазы I / II показало, что внутриплевральное введение вируса было безопасным и хорошо переносимым, а экспрессия гена Dkk-3 позволяла надежно контролировать заболевание.
В доклинических исследованиях оценивали репликационно-компетентный нейроаттенуированный вирус Herpex Simplex (HSV-1716) в качестве онколитической виротерапии для мезотелиомы, демонстрируя цитотоксичность в сочетании с CT или RT in vitro и снижая рост опухоли также при низких дозах in vivo на мышах MPM.
Результаты исследования фазы I / IIa (NCT01721018), тестирующего внутриплевральное введение HSV-1716, продемонстрировали репликацию вируса, плевральный ответ цитокинов Th1 и продукцию противоопухолевых иммуноглобулинов.
Использование других вирусных векторов [обзор в, такие как аттенуированные версии вируса коровьей оспы или вируса кори, генетически сконструированные для производства симпортера йода натрия в щитовидной железе (NIS), изучаются в различных клинических испытаниях фазы I (NCT02714374, NCT01503177).
Вакцинация от дендритных клеток

Противораковые вакцины направлены на индукцию опухолеспецифических эффекторных Т-клеток, которые уменьшают массу опухоли и индуцируют опухолеспецифические Т-клетки памяти, чтобы ограничить рецидив опухоли.
Вакцинация аутологичными дендритными клетками (DCV) показала эффективность при лечении MPM. Клиническое испытание PMR-MM-002 (NCT01241682) продемонстрировало безопасность и возможность использования дендритных клеток с импульсным воздействием лизата опухоли в качестве терапевтических адъювантов у пациентов с MPM.
Рандомизированное клиническое испытание DENIM фазы II / III (NCT03610360) будет лечить пациентов с MPM иммунотерапией дендритными клетками плюс лучшая поддерживающая терапия (BSC) и сравнивать результаты только с BSC.
Другие методы лечения на основе вакцинации, которые в настоящее время исследуются, — это аутологичные DC, содержащие опухолевый антиген Вильмса (WT1) в сочетании с CT (MESODEC, NCT02649829) и аутологичными TIL плюс IL-2.
Основываясь на результатах, полученных PMR-MM-002 и ICI, в рамках фазы Ib клинического исследования MESOVAX (NCT03546426) набирают пациентов с MPM для проверки эффективности тандемной комбинации аутологичного DCV и пембролизумаба в нашем институте.
Злокачественная мезотелиома плевры, нацеленная на антигены
MSLN представляет собой гликопротеин, экспрессирующийся в большей степени на поверхности клеток некоторых опухолей, включая клетки MPM, чем в нормальных тканях.
Клиническое испытание фазы II (NCT00738582) по тестированию аматуксимаба, химерного mAb против MSLN, плюс стандартная КТ по сравнению с одним только CT, показало многообещающую общую выживаемость в течение 14,8 месяцев, которую не подтвердили в исследовании ARTEMIS (NCT02357147).
Анетумаб равтансин (AR), антитело против MSLN, конъюгированное с цитотоксическим анти-тубулиновым лекарственным средством равтансином, показал 50% ORR и 90% DCR у предварительно получавших лечение пациентов.
Второе рандомизированное клиническое исследование фазы II показало, что АР не улучшает выживаемость по сравнению с антимитотическим химиотерапевтическим препаратом винорелбином в качестве единственного агента.
Комбинированный режим приема пембролизумаба и АР будет оцениваться в ходе испытания 1/2 фазы (NCT03126630), в котором набираются только MSLN-положительные пациенты.
В настоящее время проводится фаза I исследования (NCT02798536) для оценки нового низкоиммуногенного рекомбинантного иммунотоксина против MSLN, RG778 / LMB-100, состоящего из фрагмента, нацеленного на одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) человека, направленного против MSLN. связаны с экзотоксином A Pseudomonas (PE).
В исследовании фазы I NCT01675765 оценивалось последовательное введение противораковой вакцины CRS-207, аттенуированной формы Listeria monocytogenes.экспрессия MSLN с циклофосфамидом или без него с последующей консолидацией CT для стимуляции врожденного и адаптивного иммунитета против клеток, экспрессирующих MSLN.
Группа циклофосфамида показала приемлемую токсичность и DCR 89%, PR 54%, SD 29% и медианы PFS и OS 7,5 и 14,7 месяцев соответственно.
Мезотелиома. Дополнительные методы лечения
Успех передовых методов лечения на основе клеток, например Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором (CAR-T) в гематологических опухолях, вызвал интерес и к MPM.
Рецепторы CAR-T-клеток, направленные против MSLN, исследуются в нескольких клинических испытаниях фазы I. Важнейшими вопросами в адоптивной клеточной терапии (ACT) и лечении CAR-T являются профиль безопасности и степень токсичности вне опухоли.
Внутривенное или внутриопухолевое введение клеток MSLN-CAR-T (NCT01355965), полученных путем электропорации Т-клеток с кодирующей мРНК для достижения временной экспрессии, привело к умеренным ответам и низкой токсичности.
Исследование фазы I (NCT02414269), основанное на доклинических результатах на ортотопических моделях MPM мышей продолжается для тестирования клеток MSLN-CAR-T у пациентов с множественным лечением MPM.
Начальные результаты, представленные на собраниях AACR [Abstract CT036,и ASCO [Abstract 2511, в этом году, показали ORR и DCR 36,8 и 57,8%, соответственно, в когорте, обработанной вне протокола в сочетании с пембролизумаб.
Белок активации фибробластов (FAP) — еще одна интересная мишень, экспрессируемая всеми подтипами MPM и ассоциированными с раком фибробластами (CAF) и используемая FAP-нацеленными CAR-T-клетками в продолжающемся испытании фазы I (NCT01722149).
Предварительные результаты представили на Конгресс ESMO в этом году, он показал хорошую переносимость лечения и устойчивость CAR-T-клеток.
CD26 представляет собой рецептор, сверхэкспрессируемый всеми гистотипами MPM и участвующий в иммунной регуляции, активации Т-клеток и злокачественном потенциале некоторых видов рака.
YS110 представляет собой гуманизированное mAb, нацеленное на CD26, которое в настоящее время исследуется в рамках фазы I клинического исследования (NCT03177668) у пациентов с МПМ. Предварительные результаты показывают, что 50% (13/26) пациентов достигли стандартного отклонения при средней выживаемости без выживаемости 43 дня.
Обсуждение
Несмотря на огромные усилия, направленные на лучшее понимание и лечение МПМ, клиническая практика не изменилась за последние десятилетия, и КТ остается единственным стандартным вариантом, если выявляется мезотелиома.
Антиангиогенная терапия, а также ICI, которые показали впечатляющие клинические ответы при других солидных злокачественных новообразованиях, мало влияют на выживаемость при MPM в качестве отдельных агентов, в то время как эффективность комбинации ICI достигается за счет соответствующей токсичности.
Таким образом, пациенты с МПМ надеются на инновационные методы лечения, такие как онковирусная терапия, терапия TTFields, TargomiR и CAR в сочетании с анти-PD-1 ICI, которые показали хорошую предварительную эффективность, хотя результаты нуждаются в подтверждении в более крупных исследованиях.
Если тема Злокачественная мезотелиома плевры вам понравилась, просим ставить лайки и писать комментарии.
Очень актуальная тема. Статья очень нужная . Очень развёрнуто и подробно все изложил автор. Спасибо.