Мезотелиома плевры что это такое

Мезотелиома плевры симптомы патогенез лечение Лечение заболеваний

Абстрактный обзор

Мезотелиома — коварное заболевание с длительным латентным периодом после воздействия асбеста. Постоянно диагностируются новые случаи заболевания, хотя их уровень снижается с признанием опасности асбеста и попытками удалить асбест с рабочих мест.

Лечение ранней стадии заболевания хирургическим вмешательством и лучевой терапией потенциально излечивает, но многие пациенты либо слишком больны, чтобы подвергаться агрессивному хирургическому вмешательству, либо имеют запущенное заболевание.

Химиотерапия цисплатином и пеметрекседом считается стандартной, хотя рецидивы случаются часто. Терапия второй линии разочаровывает. Новые таргетные методы лечения могут быть многообещающими и рассматриваются в различных условиях клинических испытаний.

Паллиативная помощь остается важным компонентом лечения этого тяжелого заболевания.

Ключевые слова: асбест, диагностика, злокачественная мезотелиома плевры, таргетная терапия, лечение.

Вступление

Комбинат по производству асбеста
Комбинат по производству асбеста

Мезотелиома описывается как коварное новообразование из-за длительного латентного периода — до 40 лет в некоторых случаях — после воздействия асбеста. Он возникает на мезотелиальных поверхностях тканей плевры, но также может возникать в брюшине и влагалищной оболочке.

Пик заболеваемости приходится на 5-е и 6-е десятилетия жизни. Данные реестра эпидемиологии и конечных результатов эпиднадзора (SEER) сообщают о примерно 3 300 новых случаях ежегодно по сравнению с почти 200 000 случаев рака легких.

С признанием рисков воздействия асбеста на рабочем месте и улучшением контроля заболеваемость мезотелиомой в Соединенных Штатах (США) снизилась за последнее десятилетие.

Тем не менее, все еще существуют районы эндемической кластеризации, как правило, вокруг регионов с высокой производительностью, связанной с асбестом, например, с судоходством. В некоторых частях мира заболеваемость все еще растет.

В Луизиане за период с 2000 по 2008 год данные реестра SEER зарегистрировали 182 случая в районе Большого Нового Орлеана по сравнению с 309 случаями по всему штату. Учтено влияние урагана «Катрина» 2005 года.

Данные реестра опухолей Луизианы за 2009 год зарегистрировали 12 случаев заболевания в районе Нового Орлеана, включая приходы Джефферсон, Орлеан и Сен-Бернар, и 57 случаев по всему штату. Мужчины были в три раза чаще диагностированы, чем женщины, и более половины пациентов имели III или IV стадию заболевания.

Патогенез

Исследователи десятилетиями изучали связь между асбестом и респираторными заболеваниями. По данным всестороннего обзора заболеваний, связанных с асбестом, 1980 года, 8% рабочих, работающих с асбестом, умерли от дыхательной недостаточности в результате хронической заболеваемости вызванным асбестом легочным фиброзом.

Риск развития мезотелиомы был описан как 10% в течение жизни работника, работающего с асбестом, при этом до 70% всех случаев мезотелиомы связаны с задокументированным воздействием асбеста.

Мезотелиома также возникает, когда опутствующее курение увеличивает риск злокачественных новообразований у работника, работающего с асбестом.  С 60-кратным повышением риска развития немелкоклеточного рака легких.

Вероятность смерти от злокачественной опухоли (мезотелиомы или рака легких) по сравнению с доброкачественной причиной составляет 50% у человека, подвергшегося воздействию асбеста, по сравнению с 18% у человека, не подвергавшегося воздействию.

Рабочие, работающие с асбестом, подвергаются наибольшему риску, но члены семьи также могут подвергаться риску из-за воздействия волокон, принесенных домой на одежде основного человека.

Большинство волокон асбеста либо амфиболовое (острое, стержневидное), либо серпентиновое (Рисунок 1). Змеевидные волокна составляют 90% волокон, встречающихся в США, и считаются менее канцерогенными, чем волокна амфиболового типа.

Серпентиновые волокна асбеста
Серпентиновые волокна асбеста

 

Амфиболовые волокна асбеста
Амфиболовые волокна асбеста

Эти волокна обычно встречаются в тормозных накладках, кораблестроении, цементе, потолочной плитке и плитке для бассейнов. Управление по безопасности и гигиене труда (OSHA) установило приемлемые уровни воздействия на уровне 0,2 волокна / мл 3 для волокон 5 микрон или больше и до 5 волокон / мл 3 для волокон меньшего размера.

Вдыхаемые волокна асбеста задерживаются в нижней трети легких, где вызывают воспалительную реакцию. Волокна фагоцитируются в мезотелиальные клетки и инициируют онкогенный каскад событий.

Он включает активацию онкогенов c-Myc и c-Jun, связывание с рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR) и продвижение антиапоптотических генов, таких как Bcl-xl.

Мезотелиома может развиваться при воздействии лучевой терапии

Лучевая терапия может вызвать мезотелиому
Лучевая терапия может вызвать мезотелиому

В исследовании 77 876 пациентов с неходжкинской лимфомой в возрасте до 25 лет, получавших только лучевую терапию, у 18 развилась мезотелиома.

В исследовании 40 000 пациентов с раком яичек, получавших лучевую терапию в течение 1943–2001 годов, у 10 развилась мезотелиома без какого-либо явного воздействия асбеста.

Обзор 22 140 пациентов с раком груди, получавших лучевую терапию, в одном из 11 клинических испытаний Национального хирургического адъювантного проекта груди и кишечника показал, что у 3 развилась мезотелиома.

Углеродные нанотрубки в некоторых небольших приборах имеют форму и химические характеристики, аналогичные асбестовым волокнам. Было обнаружено, что они вызывают опухоли, подобные мезотелиоме, при внутрибрюшинном введении мышам.

Обезьяний вирус SV-40 — это вирус полиомы, который, как считается, инактивирует гены-супрессоры опухолей семейства ретинобластомы. Нуклеиновые кислоты SV-40 были идентифицированы в случаях мезотелиомы без очевидного воздействия асбеста.

Исследованиям по разработке возможной вакцинной терапии препятствовало небольшое количество случаев, связанных с вирусом, и проблемы с лабораторными процедурами; однако исследователи продолжают изучать этот возможный путь лечения.

Клиническая презентация

Признаки и симптомы, связанные с мезотелиомой, относительно неспецифичны и могут наблюдаться практически при любом внутригрудном заболевании, доброкачественном или злокачественном.

У большинства пациентов с диагнозом «Мезотелиома» наблюдается кашель, обычно непродуктивный. Также часто бывает одышка. Боль в грудной стенке может быть относительно уникальным симптомом, обычно описываемым как очаговая боль.

Может пальпироваться полнота или масса мягких тканей и снижение дыхательных шумов с притуплением перкуссии из-за основного плеврального выпота. У некоторых пациентов развивается шинирование и даже сколиоз на ипсилатеральной стороне.

Плевральный выпот является обычным явлением и в 60% случаев бывает правосторонним. У пяти процентов могут наблюдаться двусторонние излияния. Плевральные бляшки встречаются часто, и у 1 из 5 пациентов развивается бибазилярный фиброз, характерный для хронического асбестоза.

Компьютерная томография (КТ) может показать узелки плевры. Магнитно-резонансная томография может определить инвазию диафрагмы или структур средостения, что важно при предоперационной оценке.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) полезна, потому что мезотелиома плевры имеет гиперметаболические характеристики, и ПЭТ можно использовать не только для определения стадии, но и для последующего наблюдения после лечения.

В идеале процедуру плевродеза следует проводить после сканирования ПЭТ, поскольку воспалительная реакция плевродеза может повлиять на авидность флудезоксиглюкозы при сканировании ПЭТ и привести к ложноположительным результатам.

Было описано несколько паранеопластических синдромов с мезотелиомой. К ним относятся гиперкальциемия, гипогликемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, состояния гиперкоагуляции и диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Эти синдромы неспецифичны и могут проявляться при ряде злокачественных новообразований.

Патология

Мезотелиома диагностируется достаточно сложно. Заболевание встречается относительно редко, и многие патологоанатомы могут не иметь большого опыта в его лечении. Количество полученной ткани часто минимально и может оказаться недостаточным для выполнения необходимой батареи тестов.

Эти тесты могут отличить мезотелиому от других злокачественных новообразований плевры. Гистологическая вариабельность может затруднить диагностику.

Наиболее распространенный гистологический тип — эпителиоидный, с лучшим прогнозом. Саркоматоидные варианты с характерной морфологией веретена имеют худший прогноз. Часто можно увидеть смешанные эпителиоидные и саркоматоидные гистологии.

Ткань, полученная с помощью цитологического анализа плевральной жидкости или слепой биопсии плевры, ограничена и не позволяет классифицировать правильную гистологию в 25% случаев.

Если получена плевральная жидкость, следует выполнить сборы большого объема и провести анализ цитоспина для повышения точности диагностики. Торакоскопическая биопсия с прямой визуализацией плевральных узелков дает лучший результат.

Иммуногистохимическое окрашивание важно для отличия мезотелиомы от аденокарцином легкого или с метастазами из других мест. Кальретинин обычно является положительным при мезотелиоме с чувствительностью 95% и специфичностью 87%.

Тромбомодулин имеет лучшую специфичность — 92%, но менее чувствителен — 68%.

Другие полезные антитела, направленные против мезотелиальных антигенов, включают:

  • мезотелин;
  • цитокератин;
  • продукт гена Вильмса опухоль-1, HBME-1;
  • немезотелиальные антигены группы крови Lewis-Y (антитело BG8), MOC-31, BerEp4, CD15;
  • семейство карциноэмбриональных антигенов.

Консенсусное заявление группы экспертов из 16 патологов из Международной группы по интересам мезотелиомы установило руководящие принципы для диагностики мезотелиомы и отличия ее от других опухолей, таких как аденокарцинома, с помощью панели гистохимических маркеров с чувствительностью не менее 80% или более.

По мнению группы экспертов, используя этот подход, патолог может поставить диагноз мезотелиома в 95% случаев. В оставшихся 5% ткани может быть недостаточно, она не является репрезентативной для опухоли или, в некоторых случаях, настолько плохо дифференцирована, что диагностика затруднена.

Диагностика

Точный диагноз мезотелиома зависит от адекватной ткани.

Традиционные диагностические процедуры включали:

  1. Цитологию плевральной жидкости, полученную с помощью плевроцентеза.
  2. Игольную биопсию плевральной ткани под контролем КТ.
  3. Видео-торакоскопию с прямой визуализацией и биопсией плевральных узелков.
  4. Открытую торакотомию.

Плевральная жидкость обычно кровянистая и экссудативная, с повышенным содержанием белка, лактазодегидрогеназы и количества клеток. Но этот результат неспецифический, а чувствительность цитологического исследования плевральной жидкости низкая.

Он составляет от 0% при однократном отборе до 64% ​​при серийном отборе. Тонкоигольная аспирация (FNA) под контролем КТ ограничена небольшим размером образца, что снижает чувствительность и связано с повышенным риском пневмоторакса (9,5%) и посева опухоли на след иглы (21%).

Видеоассистированная торакоскопия имеет диагностическую точность 98% в опытных руках и допускает возможность одновременного плевродеза. Лучевая терапия в порт входа часто рекомендуется через 10–12 дней после процедуры, чтобы предотвратить посев опухоли.

Другие диагностические процедуры включают ультразвуковое исследование пищевода (EUS), медиастиноскопию и лапароскопию, которые больше используются для определения стадии.

Мезотелиома. Стадия болезни

На протяжении многих лет использовалось несколько систем стадирования мезотелиомы, почти исключительно для первичной мезотелиомы плевры. Мезотелиома брюшной полости не имеет собственной системы стадий.

Самая старая система стадирования, используемая для мезотелиомы плевры, — это система Бутчарта. Он все еще широко используется в некоторых частях мира.

Система Бутчарта основана на простом описании степени заболевания независимо от гистологического подтипа:

  • плевральная локализация (стадия I);
  • инвазия в грудную стенку или средостение (стадия II);
  • перитонеальное или диафрагмальное проникновение (стадия III);
  • отдаленные метастазы ( IV этап).

Между тем, система Бригама пытается определить хирургическую резектабельность и поражение лимфатических узлов. Мезотелиома I стадии операбельно без узлового распространения.

Когда показана операция

Мезотелиома в стадии II операбельна с поражением лимфатических узлов. Стадия III включает грудную стенку, сердце, диафрагму или брюшную полость с поражением лимфатических узлов или без него.

Опухоли III стадии считаются неоперабельными. Мезотелиома IV стадии — отдаленные метастазы. Эта система в настоящее время не используется.

Наиболее практичной и наиболее часто используемой системой является система метастазирования опухолевого узла, разработанная Международной группой по интересам мезотелиомы (фигура 2).

Эта система в настоящее время является общепринятым стандартом, принятым Американским объединенным комитетом по онкологическим заболеваниям. 16 Большинство пациентов поступают на позднюю стадию заболевания и считаются неоперабельными.

Реестр опухолей Луизианы за 2009 год сообщил о 57 случаях мезотелиомы по всему штату, из которых 24 имели стадию III или IV, а еще 14 — неизвестную стадию. В Новом Орлеане 75% зарегистрированных случаев заболевания в 2009 г. относились к стадии III или IV.

Стандартное управление

После подтверждения диагноза мезотелиома плевры необходимо провести тщательное обследование, чтобы определить, поддается ли пациент хирургической резекции. Это обследование включает в себя не только визуализацию и стадию хирургического вмешательства.

Но и полную оценку сопутствующих заболеваний, сердечного статуса и исследование функции легких.

Хирургическое вмешательство рекомендуется пациентам с клинической стадией Мезотелиома I, которые считаются пригодными с медицинской точки зрения и могут переносить операцию.

Пациенты, которые не могут быть прооперированы из-за сопутствующих заболеваний или нарушения сердечно-легочной функции, могут находиться под наблюдением. Подходящий вариант для очень пожилых людей, лиц с плохим статусом работоспособности и значительной сопутствующей патологией и т. д.).

Или проходить курс химиотерапии. Пациентам со стадией II-III следует предложить тримодальную терапию с хирургическим вмешательством, химиотерапией и лучевой терапией.

Химиотерапия рекомендуется для пациентов, которые с медицинской точки зрения не подходят для операции, имеют болезнь IV стадии и / или показывают гистологию саркоматоидов.

Плевральный выпот, считающийся болезнью IV стадии и поэтому неоперабельным при немелкоклеточном раке легкого, не является абсолютным противопоказанием к хирургическому вмешательству и агрессивной тримодальной терапии у пациентов с мезотелиомой, которые в остальном подходят для такой терапии.

Выпот можно контролировать либо с помощью талькового плевродеза (торакоскопический дренаж жидкости с последующей инстилляцией стерильной суспензии талька), либо путем установки плеврального катетера для непрерывного дренирования.

Операция

Для пациентов, считающихся годными для операции, стандартной процедурой в течение многих лет была экстраплевральная пневмонэктомия (ЭП).

Это радикальное иссечение всего легкого, висцеральной и париетальной плевры, перикарда и диафрагмы с синтетической реконструкцией. Важное значение имеет методическая диссекция интра- и экстраплевральных лимфатических узлов.

Шугарбейкер и др. описал исход в большой серии из 183 пациентов, получавших ПОП: периоперационная смертность составила 3,8% при средней и 5-летней выживаемости 19 месяцев и 15%, соответственно.

Пациенты с эпителиальной гистологией, отсутствием экстраплеврального поражения узлов и отрицательными границами резекции оказались лучше, со средней и 5-летней выживаемостью 51 месяц и 46% соответственно.

Плохой исход у пациентов с поражением экстраплевральных узлов подчеркивает важность точного предоперационного определения стадии с помощью ПЭТ, FNA под контролем EUS и / или медиастиноскопии.

Другие исследования, посвященные ПОП, показали, что средняя выживаемость составляет от 10 до 24 месяцев. 21 -, 24 Rusch и Venkatraman 21 сравнили EPP нерандомизированным образом с плеврэктомией.

Средняя выживаемость для пациентов с плеврэктомией составляла 18 месяцев по сравнению с 10 месяцами для пациентов с EPP; однако пациенты, перенесшие плеврэктомию, как правило, находились на более ранней стадии.

Места рецидива чаще были локальными после плеврэктомии, тогда как у пациентов, получавших EPP, более вероятно, что отдаленный рецидив происходил в контралатеральном легком или брюшной полости.

Другие методы лечения

В некоторых центрах отдают предпочтение внутриполостной химиотерапии, обычно цисплатину. Может быть достигнута концентрация в 3-5 раз больше, чем при системном введении. Наибольший опыт использования этого подхода был получен при внутрибрюшинном (IP) введении.

Частота ответа при внутриплевральном введении составила около 23% по сравнению с 12% при внутриплевральном введении. 25 Нефротоксичность по-прежнему вызывает беспокойство при внутриполостном введении, которое требует гидратации и тщательного мониторинга функции почек.

Стандарты лечения рекомендуют пациентам с диагнозом мезотелиома проходить многопрофильную оценку и обследование с тщательной предоперационной оценкой для определения узловых и отдаленных метастатических заболеваний.

Больные, которые в конечном итоге рассматриваются для хирургического вмешательства, должны иметь хороший статус, минимальные сопутствующие заболевания, эпителиоидную гистологию и стадию I или, возможно, стадию II (без поражения узлов).

Пациенты с саркоматоидной гистологией, двухфазной гистологией или поражением экстраплевральных узлов (стадия III-IV) имеют плохие результаты, и, вероятно, им не следует предлагать радикальное хирургическое вмешательство.

Исследвания

Ни одно рандомизированное исследование еще не показало преимущества в выживаемости при использовании EPP.

Этот вопрос рассматривается в технико-экономическом исследовании мезотелиомы и радикальной хирургии, в котором пациенты рандомизированы для EPP или наблюдения после того, как они получили 3 цикла химиотерапии на основе платины.

Исследование было закрыто после того, как за 3-летний период было набрано 50 пациентов, и результаты ожидаются, но уже растет критика, что исследование будет иметь слишком малую мощность, чтобы обнаружить какие-либо существенные различия.

Сохраняющая легкие циторедуктивная хирургия предлагает более консервативный подход, чем EPP, и некоторые рекомендуют его, особенно в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией (тримодальная терапия).

Легкосохраняющие подходы обычно включают плеврэктомию, удаление париетального плеврального слоя и декортикацию. В большой серии хирургических вмешательств Флорес и др. сообщили о средней выживаемости в 15,8 месяцев у 176 пациентов, получавших плеврэктомию и декортикацию.

Teh et al провели систематический обзор экстирпативной хирургии легких у пациентов с мезотелиомой, проанализировав результаты у 1270 пациентов из 26 исследований. Средняя выживаемость через 1, 2, 3, 4 и 5 лет составила 51%, 26%, 16%, 11% и 9% соответственно.

Переменные включали использование адъювантной химиотерапии или лучевой терапии и даже хирургических подходов в рамках конкретных исследований. Авторы признали, что в отсутствие каких-либо контролируемых испытаний нельзя сделать однозначных выводов относительно легкосохраняющей хирургии по сравнению с более радикальными подходами.

Тем не менее, в современную эпоху более широкого использования адъювантной и неоадъювантной химиотерапии, более консервативный подход к хирургии заслуживает рассмотрения.

Фотодинамическая терапия

Это лечение на основе света, в котором используется соединение на основе порфирина, которое реагирует в присутствии видимого света, вызывая прямое разрушение клеток и инициируя серию апоптотических событий.

Фотодинамическая терапия была одобрена при некоторых злокачественных новообразованиях, но остается экспериментальной при злокачественной мезотелиоме плевры. Испытания оценили его использование для искоренения микроскопических остаточных заболеваний после макроскопической полной резекции путем лечения внутригрудной полости. 30

Паллиативная хирургия остается жизнеспособным вариантом для пациентов, которые не подходят для более агрессивного радикального ПОП или имеют запущенное заболевание.

Плевродез тальком через постоянную грудную трубку обеспечивает симптоматическое облегчение одышки, связанной со злокачественным плевральным выпотом. Нанесенная торакоскопически тальковая пудра обычно более эффективна и долговечна и, с использованием торакоскопа с видео-ассистированием.

Она также может позволить хирургу выполнить циторедуктивную процедуру. В качестве меры комфорта может быть установлен постоянный туннельный дренаж грудной клетки, позволяющий пациенту или лицам, осуществляющим уход, периодически дренировать жидкость.

Лучевая терапия

Лучевая терапия потенциально полезна для уменьшения образования грудной стенки или облегчения боли, но эти реакции временны; Лучевая терапия редко демонстрирует значительный ответ в качестве основного метода лечения внутригрудных заболеваний и не улучшает выживаемость.

Лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) — это сложный метод, в котором используются небольшие пучки излучения под разными углами в 3-мерном конформном шаблоне, что позволяет более интенсивное излучение на цель с большей точностью.

Его часто используют после EPP, потому что ипсилатеральный гемиторакс является частым местом рецидивов. Исследование MD Anderson с участием 28 пациентов, получавших EPP с последующей IMRT, показало, что местный контроль был 100% через 9 месяцев наблюдения.

Рекомендация лучевой терапии, обычно IMRT, после EPP является стандартом с 2003 года, а также предлагает лучевую терапию в течение 2 недель после любой процедуры биопсии плевры или дренажа через зонд для предотвращения возможного посева.

Вопрос о том, действительно ли такое лечение эффективно или влияет на выживаемость, остается спорным.

Химиотерапия

В течение многих лет химиотерапевтическое лечение мезотелиомы было неудовлетворительным, отчасти из-за относительной химической устойчивости мезотелиомы и отсутствия активных агентов с приемлемой токсичностью.

Более старые испытания фазы I и II были чреваты небольшим числом. Исследования отдельных агентов, таких как антрациклины, антиметаболиты и аналоги платины, показали частоту ответа около 10%.

Исследователи и практикующие врачи даже были обеспокоены тем, что химиотерапия не принесла лучшего результата, чем только лучшая поддерживающая терапия (BSC).

Совет по медицинским исследованиям Соединенного Королевства попытался установить преимущество химиотерапии перед поддерживающей терапией в крупном исследовании III фазы на ранее не леченных пациентах.

В исследовании использовался трехгрупповой дизайн и рандомизированы пациенты для BSC с или без одной из двух химиотерапевтических групп: одноэлементный винорелбин или комбинация митомицина, винбластина и цисплатина (MVP).

При этом планировалось включить 840 пациентов, но из-за медленного набора было закрыто после того, как в него было включено всего 409 пациентов. Для статистического анализа результаты двух химиотерапевтических групп были объединены и сравнены только с BSC.

Винорелбин

Средняя выживаемость пациентов в группах химиотерапии составила 8,5 месяцев по сравнению с 7,6 месяцами для BSC, которые статистически не различались. Последующий исследовательский анализ двух групп химиотерапии по отдельности показал, что у тех, кто лечился винорелбином, средняя выживаемость составляла 9,4 месяца

Однако пациенты в группе ПМК не имели значительного преимущества в выживаемости.

Винорелбин был дополнительно протестирован в качестве монотерапии в условиях «спасения» или второй линии. Стеббинг и др. [ 35] еженедельно вводили винорелбин 63 пациентам с рецидивирующей или рефрактерной мезотелиомой и получили показатель ответа 16% и среднюю выживаемость 9,6 месяцев.

При комбинации винорелбина и цисплатина частота ответа составила 30%, среднее время до прогрессирования — 7,2 месяца, а медиана выживаемости — 16,8 месяцев. 36

Гемцитабин

В качестве единственного агента продемонстрировал ответную реакцию на 31% и улучшение симптомов на 40% в испытании с участием 23 пациентов с нелеченым заболеванием.

Однако это испытание подверглось критике из-за его небольшого размера, а также из-за того, что у большинства пациентов была ранняя стадия заболевания и благоприятная гистология эпителия.

В других испытаниях монотерапии гемцитабином частота ответа составляла 0–7%, а средняя выживаемость составляла 4,7–8 месяцев. 38 , 39 Испытания, в которых применялся гемцитабин с цисплатином или карбоплатином, показали, что частота ответа варьировала от 12% до 48% со средним временем до прогрессирования в диапазоне от 6 до 9 месяцев.

В метаанализе исследований фазы II, проведенных между 1965 и 2001 годами, цисплатин был наиболее активным единственным средством для лечения неоперабельной злокачественной мезотелиомы плевры.

Цисплатин

Служил основой большинства дуплетов. В 2003 г. в рандомизированном исследовании фазы III сравнивали цисплатин отдельно с цисплатином и пеметрекседом при нелеченой злокачественной мезотелиоме плевры.

При использовании комбинации частота ответа составила 41,3% по сравнению с 16,7% для одного цисплатина ( P <0,0001). Среднее время до прогрессирования заболевания составило 5,7 против 3,9 месяца ( P  = 0,001), а медиана общей выживаемости составила 12,1 против 9,3 месяца ( P  = 0,02), оба в пользу комбинированной руки.

В результате комбинация цисплатина и пеметрекседа считается стандартной терапией первой линии при неоперабельной злокачественной мезотелиоме плевры. Это также стало стандартной рекомендацией в подходе комбинированного адъювантного метода лечения операбельного заболевания.

Метотрексат

Антифолатный агент, был одним из первых таких агентов, продемонстрировавших активность при мезотелиоме. Терапия высокой дозой 3 г / м 2 с использованием спасения лейковорина привела к 37% ответу и средней выживаемости 11 месяцев в небольшом исследовании фазы II с участием 60 пациентов.

Однако пеметрексед в сочетании с цисплатином в значительной степени заменил эту схему.

Цисплатин и пеметрексед

Несмотря на улучшение, продемонстрированное комбинацией цисплатина и пеметрекседа, почти две трети пациентов по-прежнему не проявляют ответа на этот режим, и большинство пациентов будут прогрессировать после терапии первой линии и часто умирают в течение года после постановки диагноза.

Были предприняты попытки найти лучшие маркеры ответа на цисплатин и пеметрексед, чтобы выявить не только пациентов, которым терапия принесет пользу, но, что не менее важно, исключить тех, кто этого не сделает. Кроме того, необходимо разработать более совершенные препараты второго ряда.

Ген эксцизионной репарации, перекрестно комплементарный 1 (ERCC-1), расположенный на хромосоме 19, является важным геном для физиологической репарации поврежденных аддуктов ДНК.

ERCC-1 также восстанавливает повреждение цепи ДНК, вызванное цисплатином, и коррелирует с благоприятным прогнозом при немелкоклеточном раке легкого. 44 , 45 Тимидилатсинтаза (TS) — это фермент, на который нацелен пеметрексед.

Исследования

В исследованиях была предпринята попытка коррелировать уровни экспрессии TS-мРНК и белка с ответом и / или выживаемостью на терапию на основе пеметрекседа при мезотелиоме.

Зукали и др. продемонстрировали положительную корреляцию между низкой экспрессией белка TS и контролем над заболеванием, более длительной выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью у пациентов с мезотелиомой, получавших карбоплатин-пеметрексед

Однако исследователи не обнаружили никакой связи с экспрессией белка ERCC-1. Риги и др. 47 показали, что экспрессия TS-мРНК и белка обратно коррелирована с чувствительностью к пеметрекседу и исходом при немелкоклеточном раке легкого

Но не смогли найти корреляцию между TS-РНК и исходом для пациента при мезотелиоме, хотя использованные образцы мезотелиомы имели небольшие размеры. количество опухолевых клеток. Использование этих тестов затруднено из-за отсутствия единых стандартов как для иммуногистохимических, так и для методов полимеразно-цепной реакции.

Пеметрексед, полезный агент второй линии, оказался лучше, чем BSC, в исследовании III фазы с участием 243 пациентов с мезотелиомой, ранее получавших один из предыдущих режимов химиотерапии, исключающий пеметрексед. 48

Однако, учитывая, что комбинация пеметрекседа и цисплатина является более распространенной стандартной схемой лечения первой линии, использование пеметрекседа в качестве терапии второй линии менее вероятно.

Новые подходы — Направленная терапия

Идентификация различных факторов роста, гликопротеинов, генетических мутаций и ферментативных каталаз привела к разработке новых агентов, специально нацеленных на эти онкогенные аномалии.

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR). Он продемонстрировал повышенную выживаемость в сочетании с химиотерапией при немелкоклеточном раке легкого и метастатическом раке толстой кишки и стал стандартом лечения этих диагнозов.

Он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. 49 , 50 рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 были обнаружены в большинстве случаев мезотелиомы.

Исследования in vitro показали, что VEGF стимулирует рост клеток мезотелиомы, а кроличьи поликлональные антитела против VEGF ингибируют рост. 53 Таким образом, казалось разумным использовать анти-VEGF агент бевацизумаб для лечения злокачественной мезотелиомы плевры у людей.

В рандомизированном исследовании фазы II с участием нелеченных пациентов с мезотелиомой сравнивали цисплатин-гемцитабин отдельно или с бевацизумабом. Добавление бевацизумаба не улучшило частоту ответа (25% против 22%), выживаемость без прогрессирования (6,9 против 6,0 месяцев).

Или общую выживаемость (15,6 против 14,7 месяцев) по сравнению с одной химиотерапией. Ряд других агентов, в основном низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы, нацеленные на несколько сайтов, включая VEGFR, были протестированы с такими же неутешительными результатами.

Испытания 1

Большинство этих испытаний были небольшими по фазе II с ограниченным числом пациентов. Протестированные агенты включали ваталаниб (мишени VEGFR1, VEGFR2, c-kit, рецептор тромбоцитарного фактора роста [PDGFR] и c-Fms); сорафениб (VEGFR2, VEGFR3, Raf, PDGFR и c-kit); и сунитиниб (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR и c-kit).

Когда последний агент использовался в качестве терапии второй линии, ответили 3 из 22 пациентов.

Несмотря на ограниченный успех этих исследований ранней фазы II, продолжающиеся исследования антиангиогенной терапии, направленной на лечение бевацизумабом, ваталабином, цедиранибом, пазопанибом и другими препаратами, продолжаются.

Эрлотиниб и гефитиниб являются ингибиторами тирозинкиназы, которые нацелены на EGFR и продемонстрировали активность при немелкоклеточном раке легких. Эрлотиниб также используется при карциномах поджелудочной железы.

Экспрессия EGFR была продемонстрирована иммуногистохимическим анализом в 68–96% образцов мезотелиомы, особенно эпителиоидного типа. 58 Гефитиниб ингибирует рост клеток мезотелиомы in vitro.

Испытания 2

Несмотря на эти обнадеживающие данные in vitro, испытания фазы II у пациентов с нелеченой мезотелиомой с использованием гефитиниба или эрлотиниба не продемонстрировали значительной активности.

Ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC) блокируют фермент HDAC, который регулирует наматывание и развертывание ДНК вокруг белковых катушек, называемых гистонами. Эти ингибиторы могут изменять доступ факторов транскрипции и тем самым увеличивать или уменьшать экспрессию различных генов.

Вориностат, пероральный ингибитор HDAC, показал активность против мезотелиомы в ходе испытаний I фазы. 63 Многоцентровое исследование III фазы по сравнению вориностата с плацебо при рецидивирующей или рефрактерной мезотелиоме продолжается, хотя его оценка была затруднена.

РНК существует в виде плотно скрученных когезионных молекул. Рибонуклеазы катализируют эти связи и распутывают РНК, что приводит к нарушению синтеза белка и остановке клеточного цикла.

Испытания 3

Ранпирназа — это рибонуклеаза амфибий, нацеленная на тРНК. Испытание фазы II с этим агентом у нелеченных пациентов с мезотелиомой продемонстрировало ответ у 6 из 105 пациентов.

Рандомизированное испытание ранпирназы по сравнению с доксорубицином в виде монотерапии не показало значимых различий, хотя анализ подгруппы пациентов с благоприятным прогнозом показал улучшенную медианную выживаемость для ранпирназы: 11,3 против 9,1 месяцев.

Рибонуклеазы несколько проблематичны, потому что они включают несколько подтипов без одного доминирующего пути и неизбирательно нацелены на любую РНК, что приводит к потенциально повышенной токсичности.

Аргинин, полуосновная аминокислота для человека, необходим для лечения некоторых видов рака, включая мезотелиому. Аргининосукцинатсинтетаза катализирует лимитирующую стадию синтеза аргинина.

Подавление этого фермента приводит к тому, что клетка становится зависимой от внеклеточных источников аргинина, этот процесс известен как ауксотрофия по аргинину. Некоторые опухоли продемонстрировали эту зависимость, включая мезотелиому.

Ипытания 4

В этих аргинин-зависимых клетках истощение аргинина пегилированными формами фермента аргининдезиминазы может оказаться новым противораковым подходом. 66 , 67Фаза I / II испытаний этого процесса продемонстрировала активность при гепатоцеллюлярных карциномах и меланомах, двух типах опухолей, которые известны как ауксотрофы аргинина.

Подобное исследование злокачественной мезотелиомы плевры является оправданным и находится на рассмотрении (устное общение с Паоло Родригесом, Онкологический центр Стэнли С. Скотта государственного университета Луизианы, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, май 2011 г.).

Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) изучается на протяжении десятилетий на предмет его противоопухолевой активности при различных злокачественных новообразованиях; однако ранний энтузиазм был ослаблен серьезной токсичностью, связанной с его введением.

Пытаясь создать более целенаправленный подход, исследователи соединили TNF-α с лиганд-направленными агентами.

Испытание фазы II человеческого TNF-α, слитого с циклическим пептидом, возвращающим опухоль, аспарагин-глицин-аргинин, проводилось 57 ранее леченным пациентам с мезотелиомой каждые 3 недели у 43 пациентов и еженедельно у 14 пациентов.

Токсичность заключалась в основном в ознобе во время приема и была не больше при плотном еженедельном графике, чем при трехнедельном графике. Общий уровень контроля над заболеванием составил 46%, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,8 месяца при средней общей выживаемости 12,1 месяца.

Это дает основания исследователям рекомендовать дальнейшее изучение еженедельного режима.

Выводы

Мезотелиома остается относительно редким, но потенциально смертельным заболеванием. Признание связи заболевания с асбестом повысило подверженность риску на рабочем месте и в других областях окружающей среды.

Но длительный латентный период означает, что врачи будут продолжать видеть случаи заболевания в ближайшие годы. Диагностика, особенно на ранних стадиях, затруднена, и медицина не имеет удовлетворительных методов скрининга для групп высокого риска.

Избегание табака чрезвычайно важно для снижения риска рака легких из-за воздействия асбеста.

Лечение, особенно с использованием тримодальных подходов, сочетающих IMRT, химиотерапию цисплатин-пеметрексед и хирургическое вмешательство, улучшилось, и пациенты стали жить дольше.

К сожалению, рецидивы и прогрессирование являются обычным явлением, а методы лечения второй линии далеки от удовлетворительных. Точный тип хирургии, который является наиболее эффективным, остается спорным, с большим интересом к подходам с сохранением объема.

Одни предпочитают внутриполостную химиотерапию с хирургическим вмешательством, а другие оспаривают.

Таргетная терапия предлагает потенциальные преимущества лечения конкретных заболеваний с пониженной токсичностью, но еще не доказала достаточную активность. Продолжение исследований новых агентов и текущих клинических испытаний имеет решающее значение.

Фрэнк Э. Мотт , доктор медицины, FACP

Возможно вам понравятся также эти статьи:

Что такое дерилий
Ка лечить ХОБЛ легких
Что такое муковисцидоз

Оцените статью
Поделиться с друзьями
Медицина и здоровье
Добавить комментарий

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.

العربية简体中文NederlandsEnglishFrançaisDeutschItalianoPortuguêsРусскийEspañol