Новые методы лечения витилиго. Чем лечить витилиго

На сайте новая тема — Чем лечить витилиго, новые методы лечения витилиго.

Авторы: Давид Эммануэль Кубелис — Лопес, Наталья Аранза Сапата — Салазар, Сальвадор Луис Саид-Фернандес, Селия Ноэми Санчес — Домингес, Маурисио Андрес Салинас — Сантандер, Эрминия Гваделупе Мартинес — Родригес, Освальдо Томас Васкес — Мартинес, Уве Воллина, Торелло Лотти, Хорхе Окампо — Кандиани

Авторское право: © Kubelis ‑ López et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License.

Болезнь витилиго что это

Витилиго — это многофакторное заболевание, характеризующееся потерей пигмента кожи, что приводит к появлению ахромных пятен и сыпи. В настоящее время доступно несколько медицинских методов лечения, направленных на остановку прогрессирования и индукцию репигментации кожи.

Чем лечить витилиго? Методы лечения по отдельности или в сочетании показали различную степень пигментации, и большинство из них безопасны и эффективны. Все методы лечения витилиго ограничены, и ни один из известных методов лечения не может последовательно вызывать репигментацию у всех пациентов.

Индивидуальное лечение подходит в зависимости от местоположения, клинических проявлений и наличия активности заболевания. В настоящем обзоре обобщены доступные методы лечения витилиго: системные и тематические фармакологические методы лечения, физиотерапия и лечение депигментации.

Некоторые виды лечения все еще продолжаются, но еще не одобрены.

Введение

Витилиго — наиболее распространенное нарушение депигментации, и в 2012 г. его распространенность во всем мире составляла 0,06–2,28%. Заболевание характеризуется отсутствием пигмента в коже, вторичным по отношению к потере меланоцитов.

Меланоциты обнаруживаются в нескольких тканях кожи, волосяных фолликулах, глазах, внутреннем ухе, костях, сердце и головном мозге. Меланоциты находятся в базальном слое эпидермиса и вместе с окружающими кератиноцитами образуют эпидермальную единицу.

Основная функция которой состоит в производстве и распределении меланина посредством сложного процесса, называемого меланогенезом. Меланин — это пигмент двух форм: эумеланин (коричневый / черный или темный) и феомеланин (красный / желтый).

Пигмент обладает светопоглощающими свойствами, которые обеспечивают фотозащиту. Меланогенез определяется генетически, но на него влияют несколько внутренних и внешних факторов.

Внутренние факторы высвобождаются окружающими клетками, включая кератиноциты, фибробласты, воспалительные, нервные и эндокринные клетки. К внешним факторам относятся ультрафиолетовое излучение и лекарственные препараты.

Среди индукторов и позитивных регуляторов меланогенеза — L-тирозин и L-DOPA (предшественники пигмента), ультрафиолетовое излучение и рецептор меланокортина. Последний считается важнейшим положительным регулятором.

Причины витилиго

Патогенез витилиго мало изучен, но преобладает аутоиммунная гипотеза, которая подтверждается несколькими факторами:

• его связь с другими аутоиммунными заболеваниями;
• высокий уровень антител против меланоцитов, обнаруженный у 10% пациентов с витилиго;
• локусы восприимчивости, связанные с витилиго, обнаруженные в геноме;
• исследования широкой ассоциации, которые кодируют иммуномодулирующие белки;
• воспалительный инфильтрат, который наблюдается на границе активных поражений.

В биохимической теории повреждение меланоцитов происходит из-за дисбаланса окислительного стресса; более высокий уровень перекиси водорода у пациентов с витилиго и повышенная активность супероксиддисмутазы подтверждают эту теорию.

Другой гипотезой является теория меланоциторрагии, которая предполагает, что дефектная клеточная адгезия приводит к отслоению и трансэпидермальной потере меланоцитов с воздействием аутоантигенов и активацией иммунной системы, ведущей к повреждению меланоцитов.

Наконец, теория конвергенции утверждает, что для развития витилиго необходима комбинация нескольких путей. Таких как генетический фон, восприимчивость к изменениям окружающей среды, измененное эпидермальное микросредство, внутренний дефект меланоцитов и аутоиммунный ответ.

Клинически витилиго проявляется в виде ахромных пятен и сыпи, количество и размер которых со временем увеличивается. Стратегии лечения направлены на купирование заболевания, репигментацию и предотвращение рецидива.

В настоящем обзоре обсуждаются варианты фармакологического, физического лечения и лечения депигментации витилиго, используемые либо в виде монотерапии, либо в комбинации. В целом сочетание методов лечения дает лучшие результаты.

Фармакологическое лечение

Местное лечение кортикостероидами

Чем лечить витилиго? Основным терапевтическим эффектом кортикостероидов при витилиго является модуляция и подавление воспаления. Местные кортикостероиды (TCS), сильнодействующие (бетаметазона валерат) или очень сильные (клобетазола пропионат), считаются терапией первой линии при витилиго.

Участки, подвергшиеся воздействию солнца, лучше поддаются лечению, в то время как акральные области обычно плохо реагируют. Высокоэффективные ТКС рекомендуются для обработки небольших участков тела, в областях, более чувствительных к TCS.

А именно на лице, шее, гениталиях или интертригинозных областях, где абсорбция может быть выше и может проявляться больше побочных эффектов, предпочтительны местные ингибиторы кальциневрина (TCI) или стероиды с более низкой активностью.

Рекомендуется ежедневное применение ТКС на срок до 3 месяцев. После этого можно использовать прерывистый режим на срок до 6 месяцев, и если через 3-4 месяца не наблюдается ответа, применение следует прекратить.

В метаанализе Njoo et al сообщили об эффективности TCS при локализованном витилиго, измеренной как процент достижения ≥75% репигментации, что было сопоставимо с сильным (56%) и очень сильным (55%) TCS. Чтобы увеличить вероятность терапевтического ответа, когда TCS используется в качестве монотерапии, может быть предпочтительнее очень сильное TCS.

Побочные эффекты TCS включают атрофию, стрии, телеангиэктазии, гипертрихоз и акнеиформные реакции. Наиболее частым местным побочным эффектом является атрофия, которая зависит от различных факторов, включая возраст, место применения, эффективность TCS и наличие окклюзии.

При витилиго иногда требуется длительное лечение. Для минимизации побочных эффектов можно использовать «кортикостероидные каникулы», то есть недели без TCS, вместе с постепенным переходом от высокой к умеренной потенции.

Помимо местных побочных эффектов, системная абсорбция может вызвать угнетение функции надпочечников. Квинтер и др. провели ретроспективное исследование у педиатрических пациентов с витилиго, получавших TCS от умеренной до высокой.

Результаты показали, что уровни кортизола были ненормальными у 29% пациентов, а потенциальные риски связаны с поражениями, расположенными в области головы и шеи. Эти нежелательные эффекты можно минимизировать в педиатрической популяции с помощью мягких стероидов, которые представляют собой этерифицированные кортикостероиды.

Ингибиторы кальциневрина

Чем лечить витилиго? Ингибиторы кальциневрина являются иммуномодуляторами и не рекомендованы для лечения витилиго. Они действуют путем ингибирования кальциневрина, провоспалительного белка в лимфоцитах и ​​дендритных клетках, который индуцирует транскрипцию интерлейкина (IL) -2 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α).

Его ингибирование снижает образование цитокинов и вызывает пролиферацию меланоцитов и меланобластов. TCI, такие как такролимус (0,03 или 0,1%) и пимекролимус (1%), рекомендуются для областей головы и шеи, поскольку они имеют меньше побочных эффектов, в основном отсутствие риска атрофии.

TCI можно применять два раза в день в течение минимум 6 месяцев. Когда наблюдаются положительные эффекты, лечение может быть продлено в зависимости от результатов. Во время лечения рекомендуется умеренное ежедневное пребывание на солнце.

Другое использование TCI — это периодические схемы лечения TCS, когда в дни, когда TCS не применялся, TCI может использоваться для обеспечения непрерывного лечения.

Эффективность TCI в качестве монотерапии в системном обзоре и метаанализе Lee et al продемонстрировала репигментацию ≥25% у 55%, ≥50% репигментацию у 38,5% и ≥75% репигментацию у 18,1% пациентов.

Результаты у детей: репигментация ≥25% у 66,4% и ≥75% репигментация у 31,7% пациентов. Лучшая реакция была достигнута на лице и шее, затем на туловище и конечностях, а наименьшая реакция наблюдалась на руках и ногах.

Сравнение эффективности

В метаанализе Chang et al, сравнивавшем эффективность TCI с TCS, TCI был менее эффективным, чем TCS в достижении ≥50% репигментации, но был сравним с TCS в достижении ≥75% репигментации.

TCI может использоваться как монотерапия или в комбинации. Ebrahim et al провели исследование, в котором сравнивали применение 0,1% такролимуса отдельно или в комбинации с микронидлингом (тонкие иглы для создания микроотверстий в коже) у пациентов с локализованным стабильным витилиго.

Обе группы применяли такролимус ежедневно, но комбинированная группа также получала микронидлинг и аппликацию такролимуса каждые 2 недели до 12 сеансов. Результаты показали более раннюю пигментацию и ≥75% пигментации у 50,00% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 29,92% в группе монотерапии.

Другая комбинация была изучена Abd-Elazim et al в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов со стабильным генерализованным витилиго. У каждого пациента были выбраны три очага одинакового размера.

Одно поражение лечили такролимусом 0,03% ежедневно, другое — комбинацией ежемесячной микродермабразии (легкое стирание кожи) и ежедневного такролимуса 0,03%, а последнее лечили плацебо.

Комбинированная группа достигла ответа от умеренного до отличного (репигментация ≥50%) в 65,7% поражений по сравнению с монотерапией такролимусом в 25,8% поражений. Побочные эффекты TCI включают ощущение жжения, зуд и повышенную восприимчивость к инфекции (простой герпес и контагиозный моллюск).

Аналоги витамина D3

Чем лечить витилиго? Источники витамина D — это диета или синтез в коже с помощью УФ-В-света из 7-дегидрохолестерина. Классический путь получения гормонально активной формы витамина D — гидроксилирование до 25-гидроксивитамина D3, в основном в печени.

Затем он превращается в 1,25-гидроксивитамин D3 в почках, который является активной формой витамина. Альтернативный путь активации витамина D3 — это биологически активные метаболиты, продуцируемые под действием члена 1 подсемейства A цитохрома P450 семейства 11 (CYP11A1).

Другой источник активного витамина D3 — синтез антигенпрезентирующими клетками, Т-клетками и В-клетками. Эти типы клеток также могут реагировать на стимуляцию витамином D, что может быть связано со способностью поддерживать самотолерантность и способствовать защитному иммунитету против инфекций.

Аналоги витамина D3 для местного применения (D3A) неэффективны в качестве монотерапии витилиго, но полезны в качестве адъювантов к другим методам лечения из-за их иммуномодулирующего действия, подавляющего активность Т-клеток, усиления развития меланоцитов и индукции меланогенеза.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 г в неделю на 30% поверхности тела с комбинацией 0,005% кальципотриола и 0,05% бетаметазона в течение 4 недель при использовании мази и 8 недель для крема.

Результаты лечения

Чем лечить витилиго? Эффективность комбинированной терапии кальципотриолом 0,005% и бетаметазона дипропионатом 0,05% изучалась Kumaran et al в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором каждый препарат давался отдельно или в комбинации пациентам с локализованным витилиго.

Заметная репигментация (50-75%) была достигнута у 6,7% пациентов в группе кальципотриола, 13,3% в группе бетаметазона и 26,7% в группе комбинации, соответственно.

Умеренная репигментация (25-50%) наблюдалась у 33,3% пациентов в группе кальципотриола, 46,7% в группе бетаметазона и 46,7% в группе комбинированной терапии, соответственно. Ни у одного пациента не было репигментации> 75%, но комбинированная терапия привела к более быстрой репигментации.

Трансдермальная доставка лекарств может быть увеличена с помощью микроиглы. Это было изучено Ибрагимом и соавторами с комбинацией микронидлинга с кальципотриолом 0,05 мг / г и бетаметазоном 0,5 мг по сравнению с микронидлингом с такролимусом 0,03%.

Чем лечить витилиго? Пациенты получали оба лечения при двух разных поражениях. Кремы применялись ежедневно, а микроиглы выполнялись каждые 2 недели, максимум 12 сеансов. Комбинация кальципотриола и бетаметазона показала 76-100% репигментации у 60% пациентов по сравнению с 32% в комбинации с такролимусом.

Это позволяет сделать вывод о том, что комбинация кальципотриола и бетаметазона с микронидлингом была лучше, а также эффективна на участках, резистентных к терапии (локоть, колени, конечности и акральная область). D3A безопасен как для детей, так и для взрослых, сообщалось только о легком раздражении.

Псевдокаталаза / супероксиддисмутаза

Считается, что окислительный стресс и накопление перекиси водорода (H2O2) играют роль в развитии витилиго. Высокий уровень H2O2 накапливается в эпидермисе поражений. Они токсичны для меланоцитов, ингибируют тирозиназу и вызывают дезактивацию каталазы (пероксисомальный фермент, катализирующий восстановление H2O2 до воды и кислорода).

Эффективность местной псевдокаталазы варьируется. Чем лечить витилиго? В пилотном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Naini et al с использованием местного геля псевдокаталазы / супероксиддисмутазы не наблюдалось значительных изменений в области поражения и перифолликулярной пигментации.

В исследовании, проведенном в педиатрической популяции Schallreuter et al, пациенты получали дважды в день псевдокаталазу PC-KUS, активированную низкодозным узкополосным UVB (nb-UVB).

Результаты продемонстрировали остановку прогрессирования заболевания у 70 из 71 пациента; Репигментация> 75% была достигнута у 92,9% детей с поражениями на лице / шее, 78,6% на туловище, 72,7% на конечностях и 9,4% на руках / ногах.

Бакис-Петсоглу и др. оценивали местную псевдокаталазу и nb-UV в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном одноцентровом исследовании у пациентов с активным витилиго. Дополнительной пользы от комбинированной терапии не наблюдалось.

Исследование, проведенное Alshiyab et al, сравнивающее эффективность 0,1% мази с такролимусом и 0,1% мази с такролимусом плюс местный гель псевдокаталазы / супероксиддисмутазы при лечении детей с локализованным витилиго, продемонстрировало отсутствие значительной разницы в процентах репигментации. между двумя группами.

Однако информация о побочных эффектах и ​​безопасности псевдокаталазы отсутствует. Текущие данные не говорят о дополнительном эффекте местной каталазы по сравнению с одним УФВ.

5-флюороурацил (5-ФУ)

Чем лечить витилиго? 5-ФУ для местного применения в основном используется для лечения предраковых и злокачественных поражений кожи. Наблюдение гиперпигментации после терапии этим препаратом привело к его использованию при витилиго.

Механизмы репигментации 5-ФУ могут включать стимуляцию фолликулярных меланоцитов с миграцией во время эпителизации и увеличением количества меланосом в кератиноцитах. Об эффективности монотерапии 5-ФУ сообщили Цудзи-Такуо и Хамада.

Крем с 5-ФУ применялся после ссадины эпидермиса один раз в день в течение 7-10 дней, и у 64% пациентов наблюдалась репигментация> 75%.

В нескольких исследованиях использовалась комбинация лазерной терапии с местным 5-ФУ. Abdelwahab et al провели исследование для оценки эффекта 5-ФУ в монотерапии по сравнению с его комбинацией с абляционным эрбиевым: YAG (2940 нм) лазером при несегментарном витилиго.

Эрбиевый: YAG-лазер применялся с помощью хирургического наконечника с размером пятна 4 мм и плотностью потока 60 Дж / см. Всего было проведено от двух до трех проходов с конечной точкой точечного кровотечения, получая три сеанса лечения каждые 4-6 недель.

Крем с 5-ФУ применялся ежедневно в течение 2 недель после каждого сеанса. Диапазон репигментации при комбинированном лечении составлял 0-70%, с репигментацией <25% у 73,3 и 50-75% у 10% пациентов; диапазон репигментации в группе монотерапии составлял 0-5%.

Anbar et al также использовали эрбиевый YAG-лазер в сочетании с местным 5-FU, но при околоногтевом витилиго. Лазер использовался с размером пятна 5 мм и плотностью потока 2,1 Дж / см 2. Конечной точкой было точечное кровотечение, обычно требующее трех проходов.

Крем с 5-ФУ для местного применения наносили ежедневно до появления воспаления с эритемой, умеренного просачивания и образования корок. Сеансы с эрбиевым лазером повторялись до тех пор, пока не была достигнута 100% репигментация, или проводились максимум три последовательных сеанса без дальнейшего улучшения.

Результаты лечения

Результаты: репигментация ≥75% у 33,3% пациентов, репигментация 26-74% у 33,3 и ≤25% репигментация или отсутствие репигментации у 33,3%. CO 2 -лазер с местным 5-FU изучался при акральном витилиго Mohamed et al.

Чем лечить витилиго? Лазер использовался с частотой 1-2 Гц при контроле импульсов на уровне 2 и мощностью 0,9 Вт для доставки одиночных импульсов с помощью одноточечного наконечника. На истираемую область 5-FU наносили ежедневно в течение 7 дней.

Сеансы лазера CO 2 повторялись ежемесячно до заживления или максимум 5 сеансов. Результаты продемонстрировали> 75% репигментации в 49,8% поражений и 50-75% репигментации в 6,1% поражений.

Мина и др. провели исследование, сравнивающее микронидлинг с местным такролимусом или местным 5-ФУ. У каждого пациента лечили два белых пятна витилиго. Сначала выполняли микронидлинг дермапеном на самой низкой скорости и глубиной 0,25-0,50 мм в зависимости от площади.

Затем один пластырь обрабатывали раствором 5-ФУ (50 мг / мл), а другой — такролимусом 0,03%. мазь. Пациентам было рекомендовано продолжить лечение ежедневным применением 5-ФУ или такролимуса в течение 2 недель соответственно.

Микронидлинг в сочетании с местным лечением повторялся каждые 2 недели, максимум 12 сеансов. Сообщенная эффективность комбинации 5-ФУ составила> 75% репигментации у 48% пациентов, репигментации 51-75% у 4 и 26-50% репигментации у 20% пациентов по сравнению с 16, 24 и 36% соответственно. в группе такролимуса.53 ).

Побочные эффекты 5-ФУ — гиперпигментация, рубцевание, инфекция, изъязвление и замедленное заживление ран.

Метотрексат (MTX)

Чем лечить витилиго? Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который, по-видимому, снижает количество Т-клеток, продуцирующих TNF-α, что, следовательно, оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие.

В недавнем сообщении у пациента со стабильным витилиго наблюдалась значительная репигментация после лечения топическим 1% -ным гелем с метотрексатом, наносимым дважды в день в течение 12 недель вместе с добавлением фолиевой кислоты.

О побочных эффектах не сообщалось. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности и безопасности метотрексата.

Альфа-аналоги простагландина F2

Лечение глазной гипертензии аналогами простагландина F2 альфа (PF2A) является распространенным. Наблюдение за гиперпигментацией радужки и периокулярной кожи у пациентов с глаукомой привело к ее использованию при витилиго. Эта гиперпигментация, по-видимому, связана с усилением меланогенеза.

В предварительном исследовании, проведенном Kanokrungsee et al, эффективность 0,01% раствора биматопроста оценивалась у пациентов с несегментарным лицевым витилиго по сравнению с мазью такролимуса 0,1%. Оба препарата применялись дважды в день в течение 12 недель.

Репигментация наблюдалась у 60 и 50% пациентов в группах биматопроста и такролимуса соответственно. Кроме того, репигментация> 50% была достигнута у 20% пациентов в группе биматопроста по сравнению с 10% в группе такролимуса, хотя статистически значимых различий между двумя группами не наблюдалось.

Эффективность латанопроста оценивалась в двойном слепом клиническом контрольном исследовании Nowroozpoor Dailami et al. Включенные пациенты имели генерализованное или очаговое витилиго, затрагивающее веки.

Латанопрост 0,005% гель применялся дважды в день в течение 12 недель и сравнивался с плацебо. Улучшение пигментации наблюдалось у 45,66 ± 14,87 и 2,32 ± 0,85% в основной и контрольной группах соответственно. Побочные эффекты PF2A минимальны, а периорбитальная гиперпигментация встречается нечасто.

Пептид, производный от основного фактора роста фибробластов (bFGF)

Чем лечить витилиго? Эффект bFGF при витилиго заключается в миграции меланоцитов. Эффективность bFGF в качестве монотерапии оценивалась Kamala Subhashini et al в сравнительном исследовании у пациентов, получавших монотерапию 0,1% раствором bFGF или 0,1% мазью бетаметазона валерата.

Обе группы применяли соответствующий препарат ежедневно в течение 16 недель. Группа bFGF сообщила о репигментации> 75% у 45% пациентов, репигментации 50-75% у 35 и репигментации <50% у 20% по сравнению с 0, 7 и 13%, соответственно, в группе бетаметазона.

Кроме того, у 80% пациентов не было ответа в группе бетаметазона. Шах и др. провели открытое рандомизированное проспективное исследование с использованием раствора декапептида, связанного с bFGF, в сочетании с 0,1% мазью такролимуса по сравнению с монотерапией 0,1% такролимусом у пациентов со стабильным витилиго.

Оба лечения применялись ежедневно. Промежуточный анализ через 6 месяцев показал репигментацию> 50% у 22,5% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 6,8% пациентов в группе монотерапии. Побочные эффекты включают сухость кожи, ощущение жжения и раздражение кожи.

Ингибиторы янус-киназы (JAK)

Чем лечить витилиго? Ингибиторы JAK, используемые при витилиго, — это тофацитиниб и руксолитиниб (ингибитор JAK 1/2). Их механизм действия заключается в подавлении пути JAK-STAT, который снижает гамма-интерферон (IFN-γ), что также связано с клеточным иммунитетом при витилиго.

Hamzavi и др. провели 2-ю фазу открытого исследования с 11 пациентами с витилиго. 1,5% крем Ruxolitinib применялся дважды в день в течение 20 недель до 10% площади поверхности тела или 3,75 г на одно применение.

Результаты оценивали с помощью индекса площади витилиго (VASI), со статистически значимым общим средним улучшением на 27% у пациентов, завершивших испытание, с лучшим ответом на очаги поражения на лице, чем на других участках.

Недавнее исследование фазы 2, проведенное Розмарином и др. оценивали эффективность и безопасность крема руксолитиниба в трех различных концентрациях (0,15, 0,5 и 1,5%) по сравнению с плацебо на срок до 52 недель.

Пациенты были разделены на четыре группы, принимавшие руксолитиниб: 1,5% два раза в день, 1,5% один раз в день, 0,5% один раз в день и 0,15% один раз в день. Эффективность оценивалась с использованием процента пациентов, достигших ≥50% улучшения исходного уровня VASI для лица (F-VASI50).

В группах руксолитиниба 1,5% один и два раза в день уровень F-VASI50 достигался у 50 и 45% пациентов соответственно через 24 недели по сравнению с 3% в группе плацебо.

Mobasher и др. провели открытое исследование с применением 2% крема тофацитиниба два раза в день у 16 ​​пациентов с витилиго. Примечательно, что во время исследования пациентам разрешалось одновременное использование TCS, TCI, пищевых добавок или фототерапии.

Репигментация наблюдалась у 81,2% пациентов. Кроме того, репигментация> 90% наблюдалась у четырех пациентов, репигментация 25-75% у пяти пациентов, репигментация на 5-15% у четырех пациентов, отсутствие изменений у двух пациентов и медленное прогрессирование у одного пациента с большим улучшением лицевых поражений. по сравнению с другими сайтами. Побочные эффекты ингибиторов JAK включают эритему, зуд, гиперпигментацию и преходящие угри.

Системное лечение кортикостероидами

Основная цель использования системных кортикостероидов (ГКС) — подавить иммунный ответ и тем самым стабилизировать заболевание, способствуя репигментации. ГКС назначают для лечения быстро прогрессирующего активного витилиго.

Для уменьшения возможных побочных эффектов предпочтительна импульсная терапия с применением ГКС. Пациентов, проходящих терапию ГКС, следует контролировать на предмет артериального давления, уровня глюкозы, веса, окружности талии и инфекций, а также каждые 6-12 месяцев проводить офтальмологический осмотр.

Сообщалось о нескольких схемах для SCS.

Имамура и Тагами

Провели исследование с участием 17 пациентов с генерализованным витилиго и пяти пациентов с локализованным витилиго. Они использовали несколько пероральных кортикостероидов (преднизолон, бетаметазон, ацетат параметазона и метилпреднизолон) в разных дозах, которые постепенно снижали до поддерживающей; эффективность оценивалась через 6 месяцев.

Результаты продемонстрировали> 75% пигментации по крайней мере на одном участке у 35% пациентов с генерализованным витилиго, а репигментация стала очевидной через 4 недели в большинстве случаев.

Ким и др. также выполнили исследование с постоянным использованием ГКС у пациентов с активным витилиго. Пероральный преднизолон давали первые 2 месяца в дозе 0,3 мг / кг массы тела, третий месяц — половину начальной дозы и четвертый месяц — половину предыдущей дозы.

Результаты показали остановку прогрессирования витилиго у 87,7% пациентов и репигментацию у 70,4% пациентов. Используя ту же схему, Banerjee et al наблюдали остановку операции у 90% пациентов и репигментацию у 76% пациентов с активным витилиго.

Pasricha и Khaitan

Чем лечить витилиго? Использовали терапию, основанную на импульсном приеме бетаметазона или дексаметазона в дозе 5 мг перорально в течение 2 дней подряд каждую неделю; лечение продолжалось до полной репигментации или до 4 месяцев непрерывного лечения без дальнейшего улучшения.

Результаты были остановлены в активной стадии заболевания у 89% пациентов в дозе 5 мг через 1-3 месяца, а репигментация наблюдалась у 80% пациентов через 2-4 месяца лечения.

Степень репигментации составила 76-99% у 15,0% пациентов, 51-75% у 7,5% пациентов, 26-50% у 25,0% пациентов, 10-25% у 17,5% пациентов и <10% у 35,0% пациентов. % пациентов.

Канвар и др. сообщил о ретроспективном исследовании с когортой из 444 пациентов с активным витилиго, которые использовали низкодозную пероральную мини-пульс-терапию с дозой 2,5 мг / день 2 дня подряд каждую неделю.

Купирование активности заболевания было достигнуто у 91,8% пациентов, в период наблюдения у 12,25% из этих пациентов наблюдался один или два рецидива активности. Другую схему пероральной пульс-терапии использовали Radakovic-Fijan и др. , вводя 10 мг дексаметазона 2 дня подряд в течение 24 недель.

Остановка активности витилиго была достигнута у 88% пациентов с активным витилиго, и у большинства пациентов (72,4%) не было ответа на репигментацию. Seiter et al также применяли терапию, основанную на импульсах, но с внутривенным введением.

Метилпреднизолон вводили внутривенно в течение 3 дней подряд в дозе 8 мг / кг массы тела. При переносимости лечение повторяли через 4 и 8 недель. Активное прогрессирование витилиго было остановлено у 85% пациентов, репигментация — у 71% пациентов.

У пациентов со стабильным витилиго пигментация не изменилась. Побочные эффекты SCS включают увеличение веса, преходящую слабость, утомляемость, бессонницу, угри, возбуждение, нарушения менструального цикла, гипертонию, металлический привкус, зуд, головную боль, симптомы приливов и гипертрихоз.

Апремиласт

Чем лечить витилиго? Апремиласт — ингибитор фосфодиэстеразы 4, который действует за счет увеличения внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Применение апремиласта при витилиго связано с его иммуномодулирующими свойствами, увеличение концентрации цАМФ приводит к снижению продукции провоспалительных медиаторов (IL-23, IL-17, TNF-α и IFN-γ) и увеличению противовоспалительных медиаторов, например Ил-10.

Препарат одобрен для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени. Первое сообщение о его применении при витилиго было сделано Хаффом и Готвальдом у пациента, которому другие методы лечения не помогли.

Апремиласт (30 мг дважды в сутки) вводили в течение 13 месяцев, одновременно применяли две внутримышечные инъекции по 60 мг триамцинолона ацетонида. Результатом стала репигментация 60-70% грудной клетки и конечностей.

Совсем недавно в пилотном исследовании, проведенном Majid et al, описана серия случаев из 13 пациентов с быстро прогрессирующим несегментарным витилиго, получавших апремиласт 30 мг два раза в день в течение 3 месяцев после первоначального титрования.

Пациенты могли наносить такролимус наружно на открытые участки тела. Результатом стала стабилизация у всех пациентов и частичная репигментация у 61,5% пациентов. Побочные эффекты апремиласта включают головную боль, тошноту, рвоту, потерю веса, депрессию и боли в животе.

Ингибиторы JAK

Чем лечить витилиго? Ингибиторы JAK используются не только местно. Крейглоу и Кинг сообщили о случае 50-летней женщины с широко распространенным и прогрессирующим витилиго, получавшей цитрат тофацитиниба перорально в дозе 5 мг в день в течение 5 месяцев, с почти полной репигментацией лба и рук. В то время как в других областях наблюдалась частичная репигментация.

Улучшение витилиго также наблюдалось в двух отчетах о пациентах женского пола, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день по поводу ревматоидного артрита. Лю и др. сообщил о серии случаев из 10 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5-10 мг один или два раза в день в течение как минимум 3 месяцев.

В ходе исследования отбор проб волдырей всасыванием проводился на отвечающих и не отвечающих областях, что выявило ингибирование аутоиммунного ответа в обоих. Репигментация наблюдалась у 50% пациентов на участках фототерапии низкими дозами nb-UVB или на участках, подвергшихся воздействию солнца;

На основании этих результатов авторы предполагают, что низкий уровень света может потребоваться для регенерации меланоцитов и репигментации во время лечения ингибиторами JAK. Побочными эффектами были инфекции верхних дыхательных путей, увеличение веса, артралгия и небольшое повышение уровня липидов.

Миноциклин

Чем лечить витилиго? Этот пероральный антибиотик был изучен как терапевтический вариант для лечения витилиго после того, как анализ in vitro показал, что миноциклин защищает меланоциты от окислительного стресса и предотвращает их потерю на ранних стадиях заболевания.

Чтобы оценить это, Парсад и Канвар провели исследование с участием 32 пациентов с постепенно прогрессирующим витилиго. Пациенты получали 100 мг миноциклина ежедневно в течение 3 месяцев, остановка активности была достигнута у 90,6% пациентов, а репигментация от умеренной до выраженной наблюдалась у 21,8% пациентов.

Сингх и др. провели рандомизированное контролируемое исследование для оценки эффективности и переносимости перорального миноциклина по сравнению с пероральными мини-импульсными кортикостероидами у пациентов с активным витилиго.

Группа миноциклина получала 100 мг в день, а группа кортикостероидов получала дексаметазон 2,5 мг 2 дня подряд каждую неделю. Эффективность оценивали с помощью шкалы активности болезни витилиго (VIDA) и VASI.

Хотя это и не является статистически значимым в конце лечения, показатели VIDA и VASI снизились в обеих группах со сравнимыми результатами, что позволяет предположить, что оба препарата эффективны для остановки активности витилиго.

Другое проспективное сравнительное исследование Siadat et al сравнивали миноциклин 100 мг в день с фототерапией nb-UVB у пациентов с нестабильным витилиго в течение 3 месяцев лечения.

В начале исследования витилиго было активным у 100% пациентов; однако после лечения этот показатель снизился до 66,1 и 23,8% в группах миноциклина и nb-UVB соответственно.

Побочные эффекты миноциклина — тошнота, желудочно-кишечные заболевания, головная боль и гиперпигментация ногтей, слизистой оболочки полости рта или кожи. Статины

Статины

Чем лечить витилиго? Это гиполипидемические препараты. Их роль в витилиго обусловлена ​​противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, которое вызывает ингибирование пролиферации CD8 Т-клеток, хемокинов, провоспалительных медиаторов и экспрессии провоспалительных молекул адгезии.

Кроме того, ингибирование продукции IFN-γ снижает экспрессию основного комплекса гистосовместимости II и ингибирование активированных Т-клеток. Статины также проявляют антиоксидантные свойства, регулируя фактор, связанный с ядерным эритроидом 2 фактора транскрипции.

Это приводит к снижению количества активных форм кислорода и активации антиоксидантного ответа в меланоцитах. Статины увеличивают продукцию мРНК тирозиназы и усиливают действие гормона, стимулирующего α-меланоциты, на меланоциты, что способствует улучшению меланогенеза.

Имеется только один случай неожиданного улучшения состояния витилиго у пациента, получавшего высокие дозы симвастатина. Однако исследования с использованием статинов не показали положительного эффекта при витилиго.

MTX

Чем лечить витилиго? Метотрексат обычно используется при множественных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Большинство первоначальных сообщений об улучшении состояния витилиго, получавшего метотрексат, было у пациентов, принимавших его при сопутствующем ревматоидном артрите или псориатическом артрите.

Дозировка метотрексата варьировала от 7,5 до 25,0 мг в неделю вместе с добавлением фолиевой кислоты. Результаты варьировались от остановки активности при витилиго до значительной репигментации.

В проспективном исследовании, проведенном Nageswaramma et al 20 пациентов с нестабильным витилиго получали метотрексат 15 мг еженедельно и добавляли фолиевую кислоту. Результатом была умеренная репигментация у 70% пациентов и остановка прогрессирования у 90% пациентов.

Однако эффективность метотрексата при витилиго непостоянна. В неконтролируемом пилотном исследовании, проведенном Alhamdi и Khurrum, не наблюдалось клинического улучшения при приеме 25 мг метотрексата еженедельно в течение 6 месяцев.

Рандомизированное сравнительное исследование, проведенное Singh et al сравнивали метотрексат в дозе 10 мг в неделю и мини-пульсы оральных кортикостероидов с 2,5 мг дексаметазона в течение 2 дней подряд в течение 24 недель.

Обе группы имели одинаковое снижение оценки VIDA в конце исследования. Новые поражения развились во время лечения у 23% пациентов в группе метотрексата и у 28% пациентов в группе кортикостероидов.

Эль-Гариб и др. провел исследование с 42 пациентами для оценки эффективности и безопасности перорального приема метотрексата и перорального мини-пульса дексаметазона, используемых отдельно или в комбинации.

Пациенты были случайным образом разделены на три группы. Группа А получала 15 мг метотрексата, разделенных на три приема, с интервалом в 12 часов в неделю. Группа B получала 5 мг дексаметазона ежедневно 2 дня подряд каждую неделю.

Группа C получила комбинацию обоих протоколов. Все группы получали лечение в течение 3 месяцев. Результаты продемонстрировали значительное снижение распространенности заболевания в группе C по сравнению с другими группами. Побочные эффекты метотрексата — гепатотоксичность, идиосинкразическая легочная токсичность, панцитопения, тошнота, рвота и диарея.

Азатиоприн

Чем лечить витилиго? Азатиоприн — иммунодепрессант, подавляющий синтез ДНК в иммунных эффекторных клетках. Мадаркар и др. провели исследование его использования при витилиго , в котором сравнивали азатиоприн в дозе 50 мг два раза в день и бетаметазон в дозе 5 мг два дня подряд каждую неделю в течение 6 месяцев.

Заметные улучшения наблюдались в обеих группах, и авторы предполагают, что оба метода лечения одинаково эффективны при витилиго. Радманеш и Саеди провел исследование с участием 60 пациентов, рандомизированных на две группы.

Первая группа получала азатиоприн в дозе 0,60-0,75 мг / кг в день (максимальная доза 50 мг) в сочетании с псораленом дважды в неделю (метоксипсорален 0,3-0,4 мг / кг) плюс УФА. Вторая группа получала только псорален плюс УФА (PUVA).

Обе группы наблюдались в течение 4 месяцев. Результаты показали более раннюю репигментацию на 5 сеансах пероральной ПУВА и большую репигментацию (58,4%) в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии пероральной ПУВА на 8 сеансах с репигментацией 24,8%.

Побочные эффекты азатиоприна включают миелосупрессию, гепатотоксичность, раздражение желудка, повышенную восприимчивость к инфекциям (простой герпес и вирус папилломы человека) и синдром гиперчувствительности.

Циклоспорин

Чем лечить витилиго? Циклоспорин — ингибитор кальциневрина с иммуномодулирующим действием. Taneja и др. провели открытое исследование с одной группой у 18 пациентов с прогрессирующим витилиго, используя циклоспорин в дозе 3 мг / кг / день, разделенный на две дозы в течение 12 недель.

Прогрессирование витилиго было остановлено у 61% пациентов, а репигментация наблюдалась у 81% пациентов. Пилотное исследование было выполнено Mutalik et al у пациентов с локализованным стабильным витилиго, получавших аутологичный трансплантат клеток меланоцитов-кератиноцитов (NCMKT).

Целью было оценить эффективность циклоспорина для предотвращения перилезионного ореола депигментации, наблюдаемого после операции NCMKT. Группа лечения получала циклоспорин после операции в течение 3 недель в дозе 3 мг / кг / день, а затем циклоспорин в течение 6 недель в дозе 1,5 мг / кг / день.

В результате репигментация составила> 75% у 100% пациентов в группе циклоспорина по сравнению с 28% пациентов в группе без лечения. В последней группе у большинства пациентов (52%) репигментация достигла 25-50%.

Авторы пришли к выводу, что послеоперационный циклоспорин обеспечивает равномерную и полную репигментацию после NCMKT.

Побочные эффекты циклоспорина включают нарушение функции почек, артериальную гипертензию, гиперплазию десен, гиперкальциемию, гиперурикемию, тошноту, дискомфорт в животе, тремор, головную боль, артралгии и гипертрихоз.

Микофенолят мофетил (ММ)

ММ подавляет синтез пурина de novo в Т- и В-лимфоцитах за счет ингибирования фермента инозин-5 ‘монофосфатдегидрогеназы. Bishnoi et al оценили эффективность ММ в стабилизации несегментарного витилиго.

Чем лечить витилиго? Микофенолат мофетила до 1 г два раза в день сравнивали с дексаметазоном 2,5 мг 2 дня подряд еженедельно в течение 180 дней. Купирование активности заболевания было достигнуто у 80% пациентов в группе кортикостероидов по сравнению с 72% пациентов в группе MM.

Наиболее частыми побочными эффектами в группе ММ были тошнота и диарея. У двух пациентов в группе ММ лечение было прекращено из-за лейкопении и трансаминита соответственно.

Физическая терапия

Фототерапия Узкополосный UVB

Чем лечить витилиго? Ультрафиолетовое излучение, более заметно UVB (длина волны 280-320 нм), чем UVA (длина волны 320-400 нм), имеет несколько системных эффектов, таких как:

• активация центральной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники;
• активация пути проопиомеланокортина в дугообразное ядро ​​гипоталамуса;
• иммунодепрессор;
• опиоидогенное действие.

Эти эффекты возникают за счет активации местных нейроэндокринных осей. Механизм действия фототерапии nb-UVB (длина волны 311 нм) при витилиго заключается в подавлении иммунитета, индукции дифференцировки меланоцитов, продукции меланина и миграции меланоцитов из перилезионной кожи.

Общий nb-UVB на теле

Рекомендуется при широко распространенном витилиго, площадь поверхности которого превышает 15-20%, и при быстро прогрессирующем витилиго. Что касается фототерапии nb-UVB, рабочая группа по витилиго рекомендует проводить три сеанса каждую неделю как оптимальную частоту приема.

Независимо от фототипа пациента начальная доза составляет 200 мДж / см 2. После сеанса фототерапии желательна розовая эритема, продолжающаяся менее 24 часов; если этого не происходит, дозу можно увеличивать на 10–20% каждый сеанс до тех пор, пока не будет достигнута розовая эритема.

Такая же доза сохраняется до исчезновения эритемы, затем дозу вновь увеличивают. Ответ на лечение следует оценивать после 18-36 сеансов, а из-за наличия медленных ответов рекомендуется как минимум 72 сеанса до прекращения терапии.

Не существует максимального количества сеансов для пациентов с фототипами IV-VI, и не было дано никаких рекомендаций для других фототипов. Максимально допустимая доза составляет 1500 мДж / см 2 для лица и 3000 мДж / см 2 для тела.

Ответ на монотерапию фототерапией nb-UVB оценивался в систематическом обзоре и мета анализе Bae et al, где репигментация ≥25% была достигнута у 62,1% пациентов через 3 месяца, 74,2% пациентов через 6 месяцев. и 75% пациентов через 12 месяцев.

Кроме того, репигментация> 75% наблюдалась у 13, 19,2 и 35,7% пациентов через 3, 6 и 12 месяцев соответственно. Согласно сайту, лучший ответ наблюдался на лице и шее, затем следуют туловище, конечности и, наконец, руки и ноги.

Мета анализы

В мета анализе, проведенном Lee et al, комбинация nb-UVB или эксимерного лазера (EL) с TCI показала мягкий ответ (≥25% репигментации) у 89,5% пациентов, умеренный ответ (≥50%). % репигментации) у 72,9% пациентов и выраженный ответ (репигментация ≥75%) у 47,5% пациентов.

Авторы предполагают, что эта комбинация имеет синергетический эффект. В другом мета анализе, проведенном Ли и др., было исследовано преимущество nb-UVB в сочетании с местным D3A или nb-UVB в сочетании с TCI по сравнению с одним nb-UVB.

При этом не наблюдалось значительного превосходящего эффекта при комбинированном применении. терапевтическая группа. Однако этот метаанализ показал, что сочетание TCI и nb-UVB может улучшить клинический ответ на лице и шее ( 105 ).

Комбинированное лечение

Комбинация nb-UVB с системной терапией включает исследование Tovar-Garza et al, в котором оценивается эффективность перорального мини-пульса дексаметазона 4 мг в течение 2 последовательных дней еженедельно с nb-UVB и местным клобетазолом по сравнению с nb- UVB и местный клобетазол.

В общей сложности 92% пациентов достигли купирования заболевания с помощью дексаметазона, nb-UVB и клобетазола, по сравнению с 53% пациентов с nb-UVB и клобетазолом. В мета анализе Phan et al изучили эффективность ингибиторов JAK, используемых с фототерапией UVB.

Сообщалось об улучшении эффективности комбинации обоих методов лечения. Хороший ответ наблюдался у 11,1% пациентов, получавших только ингибитор JAK, по сравнению с 88,9% пациентов, получавших одновременную фототерапию.

Khemis et al оценили эффективность апремиласта 30 мг два раза в день в сочетании с nb-UVB по сравнению с плацебо и nb-UVB у 80 пациентов. Апремиласт в сочетании с nb-UVB не показал дополнительных преимуществ в отношении репигментации по сравнению с одним nb-UVB.

Лим и др. провели рандомизированное контрольное испытание только nb-UVB по сравнению с афамеланотидом в дозе 16 мг подкожно ежемесячно в течение 4 месяцев вместе с nb-UVB. Результаты продемонстрировали реакцию репигментации 48,6% в группе комбинированной терапии по сравнению с 33,26% в группе монотерапии nb-UVB на 168 день.

В мета анализе Chang et al оценили эффективность комбинации nb-UVB с фракционным CO 2 -лазером, но дополнительных преимуществ в отношении репигментации не наблюдалось. Побочные реакции nb-UVB включают жжение, эритему, зуд, ксероз, фотостарение и фотоповреждения.

ПУВА

ПУВА-излучение (длина волны 320–340 нм) индуцирует меланогенез за счет иммуносупрессии и способствует созданию благоприятной среды для роста меланоцитов. Это лечение, которое считается терапией второй линии, требует местного применения или приема псоралена и воздействия УФА.

Псоралены перорально вводятся за 1-3 часа до УФА-излучения, некоторыми примерами являются 8-метоксипсорален (0,6-0,8 мг / кг), 5-метоксипсорален (1,2-1,8 мг / кг) и триметилпсорален (0,6 мг / кг).

Для местного применения ПУВА псорален используется в виде крема или мази (8-метоксипсорален 0,001%) и применяется за 30 минут до излучения УФА. Преимущества местного ПУВА включают меньшее количество процедур, меньшие кумулятивные дозы УФА, меньшую системную и глазную фототоксичность.

ПУВА-терапию следует проводить как минимум в течение 6 месяцев, прежде чем считать, что пациент не реагирует на лечение, а для максимального ответа требуется непрерывная терапия в течение 1-2 лет.

Эффективность ПУВА-фототерапии, о которой сообщили Bae et al в систематическом обзоре и метаанализе, составила ≥25% репигментации у 51,4% пациентов через 6 месяцев и 61,6% пациентов через 12 месяцев; ≥75% репигментации у 8,5% пациентов через 6 месяцев и 13,6% пациентов через 1 год.

Парсад и др. сравнили лечение nb-UVB с PUVA, и отмеченная полная репигментация наблюдалась у 41,9% пациентов с nb-UVB по сравнению с 23,6% пациентов с PUVA. Бхатнагар и др. сравнивали лечение для индукции стабильности с помощью nb-UVB или PUVA; витилиго было купировано у 80% пациентов, получавших nb-UVB, и только у 40% пациентов с PUVA.

Побочные эффекты ПУВА включают фототоксичность, головную боль, головокружение, депрессию, бессонницу, гиперактивность, бронхоспазм, тахикардию, отек лодыжек, тошноту, рвоту, зуд, ксероз, фотостарение, гиперпигментацию, гипертрихоз, повышенный риск немеланомного рака кожи и печени. и глазная токсичность.

Лазерная терапия EL

Эксимерный свет (длина волны 308 нм) в эксимерных лампах и электролюминесцентная лампа полезны для направленной фототерапии ( 116 ). Механизм действия — прямое цитотоксическое действие на Т-клетки и стимуляция миграции и пролиферации меланоцитов в волосяных фолликулах.

В систематическом обзоре и метаанализе Lopes et al не наблюдалось значительных различий в эффективности между эксимерными лампами, EL и nb-UVB в достижении репигментации ≥50 и ≥75%.

В систематическом обзоре и метаанализе Bae et al сообщили, что комбинация эксимерного лазера / EL и TCI была более эффективной, чем монотерапия EL, а также снизилась частота неудач лечения с помощью комбинированной терапии. Побочные эффекты EL — зуд, жжение и сухость.

Комбинированный лазер Fraxel Erbium и UVA1

Lotti et al исследовали комбинированный подход с использованием лазера и местного применения латанопроста у 30 взрослых с витилиго, с активным или стабильным локализованным заболеванием.

Первоначально витилигинозные поражения лечили одним проходом лазера Fraxel Herbium с длиной волны 1540 нм и уровнем энергии 1800 мДж / Па. Сразу после получения столбчатых участков эпидермальной абляции они нанесли 0,005% раствор латанопроста на каждое поражение кожи.

Через 24 часа поражения кожи облучали УФ-лазером A1 (355 нм) в течение 20 минут. Курс лечения повторяли каждые 21 день в течение 9 месяцев. Всего у 27 пациентов (90%) репигментация составила> 75%, а у трех пациентов (10%) репигментация достигла 50-75%.

Методы лечения депигментации

Эти методы лечения обычно рекомендуются при обширном и рефрактерном витилиго, когда поражено> 50% поверхности тела или если главным компонентом являются косметически чувствительные области.

Монобензиловый эфир гидрохинона (MBEH) 10% применяется местно ежедневно в течение первого месяца, затем MBEH 20% применяется ежедневно в течение 1 месяца, а затем дважды в день. Концентрация может быть увеличена до 30-40%, если участки не реагируют, если переносится.

Как правило, у пациентов через 3-6 месяцев появляется депигментация в областях, удаленных от аппликации. Другие варианты лечения — 4-метоксифенол, 88% раствор фенола, лазер и криотерапия.

Выводы

Лечение витилиго иногда может вызывать разочарование из-за непостоянства клинических улучшений и его рецидивов. Терапию следует подбирать индивидуально в зависимости от типа витилиго, наличия активности и профиля побочных эффектов применяемого препарата.

Все методы лечения витилиго ограничены, ни одно из известных методов лечения не может последовательно вызывать репигментацию у всех пациентов. Требуются дальнейшие фундаментальные и клинические исследования, чтобы лучше понять патогенез витилиго и определить новые цели для терапии.

В ближайшее время будет несколько методов лечения, и большая часть информации об этих новых методах лечения представлена ​​в отчетах или сериях клинических случаев. Однако необходимы более рандомизированные контролируемые испытания, чтобы лучше оценить их эффективность.

Возможно вам понравятся также эти статьи:

Ударно-волновая терапия
Делирий в медицине
Лечение почек китайской медициной
Поликистоз яичников
Болезнь Альцгеймера